Adv. Sci：一种遗传等位基因通过RFX6/ hoxa10介导的TGF-β信号传导导致前列腺癌进展和耐药

前列腺癌(PCa)是全球男性癌症相关死亡的第二大常见癌症和第五大原因。2023年，前列腺癌占男性所有新发癌症病例的29%，在男性病例中排名最高，死亡率显著。前列腺癌发病率表现出明显的区域和种族差异，在欧洲、北美和南非更为普遍，而在亚洲和北非则不那么普遍。然而，自2000年以来，PCa在中国的发病率迅速上升，年增长率为12.6%。

虽然局部PCa的5年生存率接近100%，但转移病例的5年生存率降至约30%。大多数PCa病例是惰性的，可能不需要立即干预，但大约10%-20%的病例进展为侵袭性的，潜在致命的转移性去势抵抗形式(CRPC)。这强调了迫切需要更深入地了解前列腺癌的进展和治疗耐药的遗传基础。

前列腺癌主要依赖于前列腺年龄因子雄激素受体(AR)，这使得雄激素剥夺疗法(ADT)成为针对雄激素信号传导的主要治疗方法。虽然最初有效，但ADT往往导致大多数PCa患者最终发展为CRPC，在这个阶段，治疗选择变得非常有限。尽管FDA批准了下一代雄激素受体(AR)靶向药物，用于CRPC，但在大多数情况下，耐药性是不可避免的，严重限制了治疗选择和预后。

研究表明，对enzalutamide的耐药性可能与AR基因组突变、CRPC患者中观察到的剪接变异以及关键信号通路的改变有关。此外，雄激素剥夺诱导的上皮-间质转化(EMT)和细胞可塑性可能改变基因表达，降低肿瘤对恩杂鲁胺的敏感性。这些挑战突出表明，迫切需要开发先进的AR靶向疗法，以提高有效性和对抗耐药性。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38932472/

近日，来自复旦大学上海医学院的研究者们在Adv. Sci.杂志上发表了题为“An Inherited Allele Confers Prostate Cancer Progression and Drug Resistance via RFX6/HOXA10-Orchestrated TGFβ Signaling”的文章，该研究揭示了前列腺癌发病和耐药过程中复杂的遗传和表观遗传相互作用机制，其核心是前列腺谱系AR信号的破坏和RFX6的异常表达。

遗传和表观遗传改变是癌症的标志性特征。然而，遗传性癌症易感等位基因在共选择谱系因子、表观遗传重编程和肿瘤进展中的作用仍然难以捉摸。在本研究中，FinnGen队列全现象分析以及多个全基因组关联研究一致发现，rs339331-RFX6/6q22位点与不同人群的前列腺癌(PCa)风险相关。

雄激素信号的AR共选择在PCa风险相关的rs339331/6q22位点调控RFX6

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研究发现，在前列腺癌肿瘤中，rs339331存在于一个重编程雄激素受体(AR)结合位点，其中T风险等位基因增强了AR染色质的占用。RFX6是一个与rs339331相关的ar调控基因，在前列腺癌复发和转移中具有协同预后价值。这项全面的体外和体内研究证实了RFX6在促进PCa细胞增殖和转移方面的致癌功能。

在机制上，RFX6上调与PCa不良结局密切相关的HOXA10，并且在RFX6介导的PCa进展中起关键作用，促进上皮-间质转化(EMT)并调节TGF-β/SMAD信号轴。临床上，HOXA10升高与EMT评分升高、肿瘤进展和前列腺癌复发相关。值得注意的是，减少RFX6的表达可以恢复耐药PCa细胞和肿瘤对enzalutamide的敏感性。

通过降低RFX6表达增强肿瘤对恩杂鲁胺的敏感性

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总之，本研究阐明了RFX6在PCa中的多方面作用，将其调控与表观遗传重编程的AR染色质关联和雄激素信号传导联系起来，并影响HOXA10基因表达。这种调节机制显著影响EMT和癌症转移，并可能与恩杂鲁胺耐药有关。

本研究的见解有助于理解PCa进展的分子基础，并为针对rfx6高表达肿瘤的创新治疗策略铺平道路。需要进一步的研究来充分挖掘RFX6在PCa治疗中的临床潜力，并确认其作为治疗标志物在患者管理中的实用性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Mengjie Zhong et al. An Inherited Allele Confers Prostate Cancer Progression and Drug Resistance via RFX6/HOXA10-Orchestrated TGFβ Signaling. Adv Sci (Weinh). 2024 Jun 26:e2401492. doi: 10.1002/advs.202401492.