Nature：过量的HMGN1蛋白可能解释了唐氏综合征患者的先天性心脏缺陷

21号染色体的三倍体拷贝会导致唐氏综合征，而在美国每年出生的唐氏综合征患儿中，约有一半（约2600名）同时患有先天性心脏病。目前尚不清楚的是，为何21号染色体上的基因出现额外拷贝会产生如此严重的破坏性影响。

在《自然》杂志上发表的一篇新论文中，一个科学家团队确定了一种核结合蛋白是导致21三体综合征相关先天性心脏病的关键因素。该研究的第一作者和共同通讯作者是桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所心血管与肌肉疾病中心及数据科学与人工智能中心的助理教授Sanjeev S. Ranade博士。

"我们的论文解决了一个尚未解决的主要问题：没错，21号染色体的三倍体拷贝会导致唐氏综合征，但原因是什么？21号染色体上哪些基因在出现三倍体拷贝时是有害的？你究竟该如何尝试找到这些基因？"

美国每年约有4万名儿童（占1%）出生时患有先天性心脏病。其诱因有多种推测，从母亲孕期感染和吸烟等行为，到接触污染物等环境因素。

大约15%的先天性心脏病病例涉及染色体异常，最常见的是21三体综合征，即新生儿拥有第三条或额外的21号染色体拷贝。唐氏综合征最常见的原因就是21三体综合征，而所有出生的唐氏综合征患儿中有一半患有先天性心脏病，特别是房室管缺陷的发生率增加了1000倍。此类缺陷破坏了心脏心房（接收血液的两个上腔）和心室（从心房接收血液并将其泵送到全身和肺部的两个下腔）之间的连接处。

房室管含有独特的心肌细胞，这些细胞对于发育维持心脏内正常血液传输和流动所必需的关键瓣膜至关重要，但21三体如何直接影响唐氏综合征相关的先天性心脏病尚未被阐明。

在这篇新论文中，Ranade及其同事重点关注高迁移率族核小体结合蛋白1。这是一种普遍存在且关键的蛋白质，用于结合和构建核小体——染色质的基本重复单位，而染色质又将DNA包装到细胞核中，调节基因表达并促进DNA复制和修复。

"我们所做的是使用一种非常前沿的CRISPR技术，称为CRISPR激活技术，看看我们是否能提高21号染色体基因的水平，然后将正常细胞转化或重编程，使其看起来像唐氏综合征细胞，"Ranade说。"我们对66个21号染色体基因进行了这项操作，然后发现如果一个表观遗传基因——HMGN1——拥有三个拷贝，它就是个'坏家伙'。"

在他们使用人多能干细胞和唐氏综合征小鼠模型进行的实验中，研究人员发现，当HMGN1过多时（如在21三体的情况下），发育中的房室管心肌细胞会转向异常状态。

当使用CRISPR技术删除三体细胞中的一个HMGN1等位基因时，正常的基因表达得以恢复。在小鼠模型中，减少HMGN1挽救了瓣膜间隔缺损，导致心脏有孔洞的小鼠数量减少。

"我们希望我们在这篇论文中的方法能为寻找驱动唐氏综合征患儿出现的其他类型缺陷（如智力障碍或骨骼形成异常）的基因绘制出一张路线图，"Ranade说。"最终，一旦我们找到了驱动疾病的因素，我们相信可以利用这些信息来寻找可能帮助唐氏综合征患者的药物。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：
Deepak Srivastava, Myocardial reprogramming by HMGN1 underlies heart defects in trisomy 21, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09593-9.