季节性冠状病毒：不止新冠，这些 “感冒元凶” 的疫苗研发已在路上

摘要：你以为普通感冒只是小打小闹？其实 15%-30% 的普通感冒都源于 4 种 “季节性人类冠状病毒”（HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-HKU1）。它们虽大多引发轻微症状，但在婴儿、老人和免疫力低下人群中可能导致肺炎等严重疾病。更关键的是，这些病毒不断变异，还可能与新冠病毒发生交叉反应。本文将通俗解读季节性冠状病毒的 “真面目”、疫苗研发的现状与挑战，以及未来 “广谱冠状病毒疫苗” 如何守护我们的健康。

一、认识季节性冠状病毒：普通感冒背后的 “隐形元凶”

自 1960 年代以来，人类已发现 7 种冠状病毒，其中 4 种因常年在冬季流行、症状以普通感冒为主，被称为 “季节性冠状病毒”。它们分别是 1966 年发现的 HCoV-229E、1967 年的 HCoV-OC43、2004 年的 HCoV-NL63 和 2005 年的 HCoV-HKU1。

这些病毒全球流行，潜伏期多为 2-5 天，常见症状包括鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽和低烧，与普通感冒几乎无差别。但别小瞧它们：HCoV-OC43 可能引发婴幼儿和老人的肺炎，HCoV-NL63 容易导致儿童喉炎，而 HCoV-HKU1 在免疫力正常的成年人中也可能引发致命肺炎。

更值得关注的是它们的 “出身”：HCoV-229E 和 HCoV-NL63 源自蝙蝠，HCoV-OC43 和 HCoV-HKU1 则可能来自啮齿动物，中间宿主包括骆驼、牛等。这些病毒的刺突蛋白（S 蛋白）进化速度极快，每年都会发生变异，这也是我们会反复感冒的重要原因。

以下是 4 种季节性冠状病毒的核心信息总结：

二、疫苗研发的 “拦路虎”：这些难题让季节性冠状病毒疫苗迟迟未上市

尽管季节性冠状病毒已被发现半个多世纪，但至今没有获批的疫苗。这背后藏着多个棘手难题：

1. 病毒 “善变” 且受体多样

4 种季节性冠状病毒的入侵方式各不相同：HCoV-229E 绑定人体氨基肽酶 N（hAPN），HCoV-NL63 与新冠病毒 “共享” 血管紧张素转换酶 2（hACE2）受体，而 HCoV-OC43 和 HCoV-HKU1 则识别唾液酸类受体（9-O-Ac-Sia），其中 HCoV-HKU1 还需要跨膜蛋白酶（TMPRSS2）辅助。受体的多样性导致很难开发出 “一苗通杀” 的疫苗。

同时，它们的 S 蛋白每年都在发生抗原漂移，变异速度从 3×10⁻⁴到 8×10⁻⁴替换/位点/年不等，疫苗研发很容易 “跟不上变异节奏”。

2. 研究模型严重缺乏

疫苗研发离不开实验室培养和动物试验，但 HCoV-HKU1 至今没有稳定的细胞培养体系和小鼠模型。虽然人类气道上皮细胞（HAE）能支持其复制，但培养成本高、操作复杂，无法大规模用于疫苗测试。没有可靠的模型，疫苗的保护效果就难以验证，这成为研发的 “卡脖子” 问题。

3. 交叉反应的 “双刃剑”

新冠感染或接种新冠疫苗后，人体会产生针对冠状病毒保守区域的抗体，但这些抗体大多没有中和活性，无法预防季节性冠状病毒感染。更麻烦的是，预先存在的季节性冠状病毒免疫力可能 “干扰” 新冠疫苗的效果，甚至可能加重病情，这种 “免疫印记” 现象让疫苗设计需要更精密的平衡。

三、疫苗研发的 “多条赛道”：从灭活到 mRNA，哪种更有希望？

目前，科学家们正在多条技术路线上推进季节性冠状病毒疫苗研发，部分方案已展现出潜力：

1. 传统路线：灭活疫苗与亚单位疫苗

灭活疫苗通过培养病毒后灭活制成，安全性高，能激发广泛抗体反应。研究发现，新冠灭活疫苗（如 BBIBP-CorV）能显著提升人体对 4 种季节性冠状病毒的抗体水平，其中对 HCoV-OC43 的交叉反应最强。

亚单位疫苗则聚焦病毒的关键抗原（如 S 蛋白、RBD 区域），纯度高、副作用小。针对 HCoV-OC43 的 S2 亚单位疫苗已在动物试验中诱导出中和抗体，还能交叉识别新冠病毒，为广谱疫苗提供了思路。

2. 创新路线：mRNA 与病毒样颗粒疫苗

mRNA 疫苗凭借快速研发优势脱颖而出。Moderna 已开发出 mRNA-1287 疫苗，同时编码 4 种季节性冠状病毒的 S 抗原，目前处于临床前阶段。而针对 HCoV-OC43 的 mRNA 疫苗在小鼠试验中表现亮眼，不仅能保护小鼠免受同源病毒感染，还能交叉防护相关冠状病毒。

病毒样颗粒（VLP）疫苗是 “颜值与实力并存” 的选手：它模拟病毒结构却不含遗传物质，安全性极高，还能高效激发免疫反应。研究人员将 5 种冠状病毒（包括 2 种季节性冠状病毒）的抗原整合到 VLP 上，成功诱导出广谱抗体，为 “泛冠状病毒疫苗” 奠定了基础。

以下是主流疫苗技术路线的特点对比：

3. 交叉防护：新冠疫苗的 “意外收获”

多项研究发现，新冠疫苗接种后，人体对 HCoV-OC43、HCoV-HKU1 等季节性冠状病毒的抗体水平会显著提升。其中，BNT162b2 和 mRNA-1273 疫苗能诱导针对 HCoV-NL63 的中和抗体，而腺病毒载体疫苗（如 ChAdOx1）对 HCoV-229E 有交叉保护作用。

这种交叉反应主要来自 S 蛋白的保守区域（如 S2 亚单位），虽然中和活性有限，但能减轻疾病严重程度。这也提示：未来疫苗可以整合保守抗原，实现 “一苗防多毒”。

四、未来方向：广谱疫苗如何实现 “全面防护”？

面对 4 种季节性冠状病毒和潜在的新发冠状病毒，“泛冠状病毒疫苗” 成为最终目标。科学家们提出了三步走策略：

1. 设计 “通用抗原”

利用结构生物学和人工智能技术，筛选冠状病毒的保守中和表位，整合到一个抗原中。例如，将 S 蛋白的 RBD 区域（负责结合受体）与 S2 亚单位（保守性强）结合，既保证中和活性，又能激发交叉免疫。

2. 多价疫苗递送

将 4 种季节性冠状病毒的抗原同时加载到疫苗载体中，一次接种就能激发针对所有病毒的免疫力。目前，mRNA 疫苗和 VLP 疫苗已实现多价抗原递送，动物试验显示能诱导出均衡的抗体反应。

3. 异源加强与黏膜免疫

采用 “肌肉注射 + 鼻腔接种” 的组合方式：肌肉注射疫苗激发全身免疫，鼻腔接种强化呼吸道黏膜免疫，从病毒入侵的 “第一道防线” 阻断感染。研究发现，这种策略能显著提升保护效果，还能延长免疫记忆。

下图展示了广谱季节性冠状病毒疫苗的设计框架：

五、结语：普通感冒的 “疫苗时代” 不再遥远

季节性冠状病毒虽不像新冠那样致命，但每年导致大量感冒病例，给高危人群带来健康风险，也加重了医疗负担。随着疫苗技术的进步，曾经的研发难题正在被逐一突破：交叉反应的机制逐渐明晰，多价疫苗和广谱疫苗的设计思路日趋成熟，动物模型也在不断完善。

未来几年，我们可能会看到既能预防新冠，又能抵御普通感冒相关冠状病毒的 “万能疫苗” 上市。这不仅能让我们摆脱反复感冒的困扰，更能提升人类应对新发冠状病毒的能力，为公共卫生安全增添重要屏障。

从新冠疫情到普通感冒防控，人类与冠状病毒的博弈仍在继续，但疫苗研发的每一步进展，都在让我们离 “无疫” 的未来更近一步。