Blood：科学家有望设计出新型策略来寻找并摧毁白血病干细胞

白血病干细胞（LSCs，leukemia stem cells）的疗法耐受性和机体自身免疫系统的抑制是实现急性髓性白血病（AML）治愈所面临的主要挑战。尽管AML原始细胞通常会保持高水平的表面CD38（CD38pos），但白血病干细胞通常会在CD34pos CD38neg的原始细胞中富集。近日，一篇发表在国际杂志Blood上题为“CD38-directed, single-chain T cell-engager targets leukemia stem cells through IFNγ-induced CD38 expression”的研究报告中，来自美国希望之城研究中心等机构的科学家们通过研究设计出了一种创新性的方法来靶向作用病摧毁难以杀死的白血病干细胞。

通过克服这些挑战，比如在AML患者中常见的药物耐受性和治疗复发等，这种治疗手段或许就能提供一种低毒性且更有效的方法来治疗不符合干细胞移植条件的老年和重病患者，而干细胞移植是目前治疗AML患者的唯一手段。II型干扰素（IFNy,Type II interferon）是免疫细胞所产生的一种物质，其能破坏白血病干细胞分裂并扩散癌症的能力，然而，IFNy还能刺激CD38蛋白，CD38能抑制免疫细胞抵御机体感染产生反应的能力。

为了克服这一挑战，研究人员设计出了一种名为CD38-BIONIC的T细胞衔接抗体，其能在T细胞和表达CD38蛋白的白血病干细胞之间构建一条桥梁，从而促使免疫系统杀死癌细胞；而同样重要的是，这种方法并不会损伤人体组织或AML小数模型机体中的健康早期血液干细胞或免疫细胞。当白血病入侵机体骨髓时，其就会产生表现为CD38阳性的异常早期血液细胞—原始细胞（blasts），其分裂速度很快且很容易被靶向作用，相反，能形成癌症的白血病干细胞则会顽固地抵御疗法且都是CD38阴性的。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38394668/

研究者Flavia Pichiorri博士说道，CD38如今已经被成功用作多发性骨髓瘤和其它形式白血病的治疗靶点。然而，由于AML干细胞主要都是CD38阴性的，科学家们并没有优先考虑将CD38作为复发性急性髓性白血病的治疗性靶点。这项研究中，CD38-BIONIC就能结合CD38阳性的原始细胞，这就会促使T细胞释放IFNy，从而就能将未成熟的白血病干细胞从CD38阴性转化为CD38阳性，这或许就会促使工程化改造的抗体揭开所有白血病细胞的面纱，将其暴露于疗法中。研究者相信，BIONIC的压缩形式会在免疫系统和CD38阳性的原始细胞之间形成有效的连接点，从而驱动IFNy的产生，白血病干细胞会对IFNy产生反应，从而利用CD38包裹自己，今儿促使它们被CD38-CD3 BIONIC所靶向作用。

研究者Marcucci补充道，这种新机制与研究人员所采用的靶向性手段活能帮助消除休眠中的白血病干细胞，我们的希望和目标就是根除白血病干细胞，进而降低甚至消除AML患者疾病复发的风险，但后期研究人员还需要进行更多研究来将临床前研究转化为更多的人类疗法。尽管最近FDA批准了相应的疗法，但仅有30%的AML成年患者在诊断后的5年内能存活下去；有超过一半的患者都会在治疗后发生疾病复发，且对疗法的耐受性仍然是患者所面临的一项主要挑战；患者通常必须住院治疗，因为其血液和免疫系统会受到癌症和其疗法的损伤。

尽管来自骨髓供体的干细胞移植能延长患者的寿命，但很多老年患者由于其自身健康状况不佳或找不到匹配的供体从而就并不符合条件，大多数的AML患者就迫切需要一种低毒性且更加有效的治疗方法。综上，本文研究结果为靶向作用病消除急性髓性白血病中的白血病干细胞提供了希望和新的研究见解。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mariam Murtadha, Miso Park, Yinghui Zhu, et al. CD38-directed, single-chain T cell-engager targets leukemia stem cells through IFNγ-induced CD38 expression, Blood (2024). DOI:10.1182/blood.2023021570