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发现对淋巴瘤发展至关重要的通路,可绕过MYC蛋白实现治疗!

来源:生物探索 2023-05-23 09:10

MYC蛋白是癌细胞生长、增殖和代谢的重要调节因子,能够增加参与这些过程的蛋白质的表达,因而被广泛研究。

MYC蛋白是癌细胞生长、增殖和代谢的重要调节因子,能够增加参与这些过程的蛋白质的表达,因而被广泛研究。超过一半的癌症因MYC蛋白的恶性变化而导致病情严重,预后不良。许多研究人员致力于通过抑制MYC蛋白来治疗癌症,但这一方法迄今为止极具挑战性,其他补充策略也被大量研究。

 

在Blood Cancer Discovery上发表的一篇新论文“The polyamine-hypusine circuit controls an oncogenic translational program essential for malignant conversion in MYC-driven lymphoma”中,Moffitt癌症中心的研究人员提出了一种可能的替代方法。他们展示了MYC激活的一条下游通路,化学修饰一种名为eIF5A的蛋白质,而抑制这个修饰过程可以防止小鼠淋巴瘤的发展和进展。

 

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图1 研究成果(图源:[1])

 

研究团队的负责人、Moffitt肿瘤生物学部门的研究科学家Shima Nakanishi博士说:“我们的团队提出了一个假设,即不一定非得通过直接抑制MYC来抑制它的癌症效应,而是通过目标位于MYC下游的一个叫做MYC效应蛋白的蛋白质,它也对癌症发展至关重要。我们的研究重点是多胺生物合成通路,这个通路与细胞生长和生存相关,在许多涉及MYC的癌症中高度改变。”

 

Moffitt团队发现MYC诱导eIF5A和一个叫做DHPS的酶的表达,该酶使用一种名为羟丁赖氨酸(hypusine)的特殊氨基酸修饰eIF5A。Moffitt的研究人员想测试eIF5A的这种化学修饰对淋巴瘤的发展和维持是否很重要。他们通过细胞系和小鼠模型进行了实验,并发现hypusine修饰的eIF5A对由MYC调节的淋巴瘤的发展至关重要。当研究人员通过针对eIF5A或DHPS来遗传或化学地阻止这种修饰时,可以抑制淋巴瘤的发展和进展。从机制上讲,他们发现hypusine修饰的eIF5A对负责细胞生长和DNA复制的蛋白质的产生很重要。这是第一项明确证明这种修饰对癌症发展至关重要的研究。  

 

具体而言,研究人员首先使用癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)中的公开数据评估了癌症状态下hypusine回路中所涉及的基因的遗传改变和表达谱。结果发现,MYC诱导导致EIF5A、DHPS和DOHH转录物水平的显著增加,并导致编码多胺生物合成酶的基因表达的增加。而多胺生物合成是一种MYC调节的代谢途径,在癌症中几乎普遍上调。这说明,hypusine回路的激活可以作为癌症发生的标志,且这一点在MYC驱动的淋巴瘤中尤其明显。

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图2 多胺生物合成与hypusine回路(图源:[1])

 

研究人员随后沉默了Eif5a或Dhps,观察淋巴瘤细胞系的增殖情况,证明了hypusine修饰的eIF5A,对于淋巴瘤细胞增殖是必需的。另外,使用三苯氧胺治疗发现,肿瘤虽然在治疗过程中消退,但停止治疗一段时间后,小鼠重新开始表达DHPS,肿瘤开始再生,这表明,MYC驱动的淋巴瘤维持中,存在着一种机制可防止hypusine回路的损失。

 

研究人员分析了敲低Eif5a或Dhps后对MYC诱导淋巴瘤的转录组、蛋白质组和翻译景观的全局影响,结果在2579个潜在致癌基因和肿瘤抑制基因中,分别鉴定出了244个和204个转录本在eIF5A或DHPS耗竭后的翻译发生了显著变化,hypusine修饰的eIF5A的缺失会损害细胞周期的正常转运。

 

对于一类必定会发展成为MYC驱动的B细胞淋巴瘤的基因工程小鼠,如果特异性敲除其Dhps基因,则不会发展成淋巴瘤,然而Dhps杂合的小鼠与未敲除Dhps的小鼠相比,总生存期上不存在统计学差异,且表现为脾肿大,反而加速了疾病的发作。另外,在人类身上,Dhps的缺失状态会对患者癌症结局的影响与小鼠类似。

 

Moffitt的中心主任兼首席科学官John Cleveland博士说:“由于激活hypusine通路是MYC驱动的肿瘤的一个标志,因此开发改进的小分子DHPS抑制剂,或抗蛋白质水平的饱和特异性靶向eIF5A-hypusine功能的小分子,是将这些发现转化为临床治疗的有吸引力的治疗方法。”

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