《自然》重磅：科学家证实STING通路驱动衰老相关炎症和神经退行性病变！

神经炎症与神经退行性疾病之间的关系，又近了一步。

由瑞士洛桑联邦理工学院Andrea Ablasser领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》发表了一项重要研究成果[1]。

他们发现，在衰老的过程中，小胶质细胞的线粒体因受损释放线粒体DNA（mtDNA），激活cGAS–STING通路，进而会诱发反应性小胶质细胞转录状态、神经变性和认知能力下降。不仅如此，对于外周的组织器官而言，cGAS–STING通路的激活也会导致组织损伤和功能受损。

好消息是，STING抑制剂在衰老小鼠体内可以抑制与衰老相关的炎症，并改善衰老小鼠的认知和运动能力。这意味着，STING抑制剂可能是神经退行性疾病的一种潜在治疗方案。

在同期《自然》上配发的评论性文章中，格罗宁根大学的Bart J. L. Eggen认为，这项研究不仅让我们对大脑炎症的发生机制有了深入认知，还揭示了与衰老相关的细胞器损伤和细胞功能失调是如何导致神经退行性病变的[2]。

论文首页截图

慢性炎症是人类健康的大敌。

它不仅是衰老的标志，也是衰老相关疾病（例如癌症和阿尔茨海默病等）的重要驱动因素。

目前认为，炎症通常是由先天性免疫系统引发的。作为先天免疫系统的一部分，cGAS-STING通路与小胶质细胞的激活和神经炎症的发生有关[3,4]；还与阿尔茨海默病[5]和帕金森病[6,7]等年龄相关的神经退行性疾病有关。

因此，在机体自然衰老的过程中，cGAS-STING通路有可能是串联炎症和神经退行性疾病的那根线。然而，cGAS-STING通路是否直接参与年龄相关的炎症和功能障碍，目前仍不清楚。

为了初步了解cGAS-STING通路与年龄相关表型之间的关系，Ablasser团队首先用STING的小分子抑制剂H-151处理衰老的人体细胞和脂肪组织，发现可以抑制衰老细胞释放促炎信号。

随后，他们又用H-151处理衰老的小鼠（20月龄以上），结果原本应该处于高位的衰老相关的免疫特征基因表达水平显著降低；与此同时，小鼠肾脏中的炎性细胞聚集也减少了。编码STING蛋白的基因敲除，也得到了一样的结果。

此外，经H-151处理的衰老小鼠的肌力和耐力均有所改善，空间记忆和联想记忆能力也显著改善了。尸检结果显示，H-151的使用也降低了衰老小鼠大脑中免疫相关特征基因的水平。

总而言之，Ablasser团队认为，这些结果证明，STING是外周组织和大脑衰老相关炎症的重要驱动因素，在衰老的过程中，STING会导致机体衰弱和认知能力下降。

STING抑制剂可以改善很多衰老相关指标

在后面的研究里，Ablasser团队将研究重点聚焦在大脑上，因为与其他组织器官相比，衰老相关神经炎症的启动有更多未解之谜。

他们注意到，正常情况下，随着小鼠的衰老，小鼠海马实质中的小胶质细胞是增多的。如果给老年小鼠使用H-151，就会有一系列的好处，例如会降低小胶质细胞的水平，减轻星形胶质细胞的免疫反应性，阻止海马CA1区神经元的丢失，以及提高突触活动水平等。敲除Sting1基因也有类似的效果。

STING抑制剂对中枢系统的好处

至于究竟是大脑中哪种细胞带来的上述一系列反应，Ablasser团队将矛头指向了小胶质细胞。

从机制上来看，他们发现，随着年龄的增加，在小鼠小胶质细胞的细胞质中，mtDNA水平会增加，但核基因组DNA水平没有增加。正是mtDNA的释放，导致监视游离DNA的先天免疫通路cGAS-STING被激活，进而促发了炎症反应。

机制示意图

值得注意的是，Ablasser团队还发现，cGAS-STING通路的激活不仅会增强促炎通路，还会触发其他非免疫程序，而且这些程序是衰老和许多神经退行性疾病所共享的。

因此，他们认为，除了自然衰老之外，小胶质细胞cGAS-STING通路的激活在神经退行性疾病中发挥着更广泛的作用。

总的来说，Ablasser团队的这项研究成果确定了cGAS-STING通路是衰老相关炎症的重要驱动因素，明确了小胶质细胞cGAS-STING通路在衰老相关神经退行性病变中发挥的作用，并指出STING抑制剂有可能是神经退行性疾病的治疗方案。

其实，早在今年年初，中国科学院昆明动物研究所曾健雄和美国南加州大学赵振团队就发文称，cGAS-STING通路参与了阿尔茨海默病的发生发展，而STING抑制剂H-151可以显著抑制阿尔茨海默病小鼠模型大脑中cGAS-STING通路的激活，并抑制阿尔茨海默病的病理进程[5]。

如此看来，靶向cGAS-STING这条通路真的有可能诞生治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病的药物。不过，我们也要明白，从基础研究到临床应用还有很远的距离。

参考文献：

[1].Gulen MF, Samson N, Keller A, et al. cGAS-STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature. doi:10.1038/s41586-023-06373-1

[2].Eggen BJL. How the cGAS-STING system links inflammation and cognitive decline. Nature. 2023. doi:10.1038/d41586-023-02240-1

[3].Mathur V, Burai R, Vest RT, et al. Activation of the STING-Dependent Type I Interferon Response Reduces Microglial Reactivity and Neuroinflammation. Neuron. 2017;96(6):1290-1302.e6. doi:10.1016/j.neuron.2017.11.032

[4].Hou Y, Wei Y, Lautrup S, et al. NAD+ supplementation reduces neuroinflammation and cell senescence in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease via cGAS-STING. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(37):e2011226118. doi:10.1073/pnas.2011226118

[5].Xie X, Ma G, Li X, Zhao J, Zhao Z, Zeng J. Activation of innate immune cGAS-STING pathway contributes to Alzheimer's pathogenesis in 5×FAD mice. Nat Aging. 2023;3(2):202-212. doi:10.1038/s43587-022-00337-2

[6].Sliter DA, Martinez J, Hao L, et al. Parkin and PINK1 mitigate STING-induced inflammation. Nature. 2018;561(7722):258-262. doi:10.1038/s41586-018-0448-9

[7].Hinkle JT, Patel J, Panicker N, et al. STING mediates neurodegeneration and neuroinflammation in nigrostriatal α-synucleinopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(15):e2118819119. doi:10.1073/pnas.2118819119