乳酸，隐藏的敌人与潜在的盟友？Nature：中英科学家联手揭示靶向乳酸逆转化疗耐药性

在一项新的研究中，来自中国中山大学和英国伦敦癌症研究所的研究人员揭示了乳酸在癌症化疗耐药性中的核心角色，以及通过靶向乳酸逆转这一耐药性的可能性。研究团队发现，乳酸不仅是癌细胞代谢的副产品，还在化疗后促进癌细胞DNA修复中扮演关键角色。这一发现为克服化疗耐药性提供了新思路，并推动了一项旨在评估抗癫痫药物司替戊醇在胃癌化疗中的应用潜力的临床试验。

相关研究结果于2024年7月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance”。

应对化疗耐药性

化疗作为癌症治疗的重要手段，其原理在于破坏癌细胞的DNA，然而，部分癌细胞能够通过加速DNA修复机制来抵抗化疗药物的杀伤作用，从而发展出化疗耐药性。

在本研究中，研究人员分析了24名胃癌患者的组织样本，其中15名患者对化疗产生了耐药性，肿瘤继续生长。他们发现，在对化疗产生耐药性的癌症组织中，乳酸含量异常的高，这归因于癌细胞通过无氧糖酵解途径将葡萄糖转化为能量时产生的乳酸累积。在氧气有限的糖酵解过程中，葡萄糖首先被一种名为 LDHA 的酶转化为丙酮酸，然后再转化为乳酸。

靶向乳酸堆积

为了测试防止乳酸积聚是否能延长化疗的疗效，研究人员利用司替戊醇靶向LDHA酶。司替戊醇原本用于治疗癫痫，但因其能抑制乳酸生成酶LDHA的功能，成为此次研究的理想选择。

在胃癌小鼠模型中，司替戊醇与化疗药物联用显著缩小了肿瘤体积，且这种效果可持续四周左右。相比之下，仅接受化疗的小鼠肿瘤在一周内缩小后便再度增长。更重要的是，接受司替戊醇与化疗联合治疗的小鼠存活时间显著延长，达到70天以上，而仅接受化疗的小鼠存活时间未超过40天。

研究还深入探讨了乳酸对DNA修复蛋白NBS1的影响。高浓度的乳酸会导致NBS1结构发生改变，进而提高其修复DNA损伤的效率。通过对94名胃癌患者化疗前的样本分析，研究人员发现高水平的NBS1修饰、NBS1蛋白及LDHA酶与较差的化疗预后紧密相关。他们推测，乳酸可能也是导致胰腺癌、肺癌和卵巢癌等其他类型癌症对化疗产生耐药性的原因，因为这些癌症患者体内的LDHA水平同样呈现上升趋势。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07620-9

伦敦癌症研究所干细胞生物学教授Axel Behrens评论道：“这项研究揭示了癌症逃避化疗的潜在机制，即乳酸在化疗期间促进DNA修复，确保癌细胞生存。通过阻止乳酸积累，我们能够在对化疗产生耐药性的肿瘤中重新激发药物的活性，这是极具前景的发现。我们期待在临床试验中验证这一策略，为癌症患者争取更多宝贵的生存时间。”

伦敦癌症研究所首席执行官Kristian Helin教授补充说：“化疗耐药性一直是癌症治疗领域亟待解决的难题。尽管化疗对众多患者有效，但预防癌症产生耐药性的方法仍需不断探索。这项研究为我们提供了一个新的药物靶点，有望延长化疗的持续时间，改善患者的治疗效果。随着研究进入临床试验阶段，我们期待它能够为胃癌以及其他类型癌症的治疗带来积极影响。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Hengxing Chen et al. NBS1 lactylation is required for efficient DNA repair and chemotherapy resistance. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07620-9.

Epilepsy drug could keep chemotherapy for stomach cancer working for longer
https://www.icr.ac.uk/news-archive/epilepsy-drug-could-keep-chemotherapy-for-stomach-cancer-working-for-longer