Molecular Cancer: 靶向DDIT4-AS1及其通路可能是治疗胰腺导管腺癌化疗耐药的有效策略

胰腺癌是世界范围内常见的胃肠道恶性肿瘤，具有诊断晚、预后差、死亡率高等特点。胰腺癌目前是癌症相关死亡的第四大原因，5年存活率仅约为10%。胰腺导管腺癌是胰腺癌中最常见的一种。吉西他滨是治疗胰腺癌的一线化疗药物，吉西他滨辅助化疗可显著延长胰腺癌患者的总生存期和无瘤生存期。

然而，恶性肿瘤细胞对吉西他滨(GEM)的耐药性显著影响其治疗效果。肿瘤干细胞是导致胰腺癌化疗耐药的重要因素。肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，与肿瘤的耐药、复发和转移密切相关。然而，肿瘤干细胞(CSCs)影响胰腺癌进展和耐药的机制仍然不清楚，还需要进一步的研究。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01647-0

近日，来自天津医科大学肿瘤研究所的研究人员在Molecular Cancer杂志上发表了题为“The  m6A demethylase ALKBH5-mediated upregulation of DDIT4-AS1 maintains pancreatic cancer stemness and suppresses chemosensitivity by activating the mTOR pathway”的文章，该研究揭示了ALKBH5介导的m6A修饰导致DDIT4-AS1在胰腺导管腺癌（PDAC）中过表达，DDIT-AS1通过破坏DDIT4的稳定性和激活mTOR通路而增加肿瘤的干性并抑制对GEM的化疗敏感性。靶向DDIT4-AS1及其通路可能是治疗PDAC化疗耐药的有效策略。

化疗耐药是导致胰腺癌患者预后不良的主要因素，而肿瘤干细胞是与化疗耐药相关的最关键的因素之一，也是肿瘤治疗的一个非常有前途的方向。然而，肿瘤干性的确切分子机制尚未完全阐明。

用M6A-RNA免疫沉淀和测序筛选M6A相关的mRNAs和lncRNAs。采用QRT-PCR和FISH技术分析DDIT4-AS1基因的表达。用球体形成法、集落形成法、Western印迹法和流式细胞术分析PDAC细胞的肿瘤干细胞性和化疗敏感性。通过异种移植实验，分析成瘤率和体内生长情况。

通过RNA测序、Western印迹和生物信息学分析确定了DDIT4-AS1的下游途径。IP、RIP和RNA下拉实验检测DDIT4-AS1、DDIT4和UPF1之间的相互作用。建立患者来源的异种移植(PDX)小鼠模型以评估GEM的化疗敏感性。

DDIT4-AS1被确定为ALKBH5的下游靶标之一，而Hur在m6A修饰的位点上的募集对于DDIT4-AS1的稳定是必不可少的。DDIT4-AS1在PDAC中表达上调，且与预后不良呈正相关。DDIT4-AS1沉默抑制了茎的生长，并增强了对吉西他滨的敏感性。

机制上，DDIT4-AS1通过阻止SMG5和PP2A与UPF1的结合而促进UPF1的磷酸化，从而降低DDIT4 mRNA的稳定性，激活mTOR通路。此外，在PDX衍生模型中抑制DDIT4-AS1增强了GEM对PDAC的抗肿瘤作用。

机制总结示意图

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01647-0

总之，在PDAC细胞中，DDIT4-AS1被扩增、过表达并被ALKBH5和HUR稳定。DDIT4-AS1是一种癌基因，可显著促进PDAC的茎化并抑制对GEM的化疗敏感性。DDIT4-AS1与UPF1在物理上相互作用，覆盖SMG5和PP2A的结合部位，促进UPF1的磷酸化、DDIT4 mRNA的降解和mTOR途径的激活。

在以PDX为基础的模型中，DDIT4-AS1 shRNA与GEM联合治疗显著增加了PDAC的抗肿瘤活性。DDIT4AS1的发现为PDAC癌症的发生提供了洞察力，并可能促进癌症筛查和治疗的精确方法的开发。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yi Zhang et al. The m6A demethylase ALKBH5-mediated upregulation of DDIT4-AS1 maintains pancreatic cancer stemness and suppresses chemosensitivity by activating the mTOR pathway. Mol Cancer. 2022 Sep 2;21(1):174. doi: 10.1186/s12943-022-01647-0.