Nature：胰腺癌劫持神经细胞促进自身生长，阻断这种劫持有望开发出治疗胰腺癌的新疗法

几年来，科学家们一直在研究几乎所有类型的癌症，发现癌症与神经系统相互作用，在许多情况下，这种相互作用促进了肿瘤的生长和存活。这也适用于胰腺癌，它与密集的神经网络交织在一起。

然而，只有神经纤维伸入胰腺肿瘤，而神经细胞的细胞核并未进入这种肿瘤中，而是位于外周神经系统的控制中心——神经节中。因此，在此以前并不清楚它们与癌细胞进行了哪些分子相互作用。

如今，由德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡干细胞技术与实验医学研究所领导的一个研究团队在一项标题为“Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer”的研究中，首次成功地对小鼠的健康组织和胰腺癌中的神经细胞进行了分子检测。他们发现胰腺癌是由与神经系统的联系引起的。他们指出，胰腺肿瘤为了自身的利益而专门对神经元进行重新编程。在小鼠中，阻断神经功能抑制了胰腺癌生长，并增加了肿瘤细胞对某些化学疗法和免疫疗法的敏感性。

胰腺癌对神经细胞重新编程

在胰腺肿瘤中，神经分叉非常好，并与大多数肿瘤细胞接触。通过对肿瘤中单个神经元的详细分子分析，研究人员发现胰腺癌为了自己的利益而重新编程神经细胞的基因活性。许多基因的活性增加或减弱，从而产生肿瘤特异性特征。

更重要的是，即使在手术切除原发性胰腺肿瘤后，肿瘤中的神经系统仍保持其促癌特性：当将胰腺癌细胞重新植入手术后的动物体内时，产生的继发肿瘤是首次移植胰腺癌细胞的小鼠体内的两倍大。

除了与癌细胞直接相互作用外，神经细胞尤其影响肿瘤中的癌症相关成纤维细胞（CAF），其中CAF细胞构成了胰腺肿瘤的很大一部分。它们经刺激后会生长，并对抑制肿瘤微环境中的免疫防御有显著贡献。

神经切断——肿瘤缩小

当与胰腺的交感神经连接被手术切断或用特殊的神经毒素破坏时，肿瘤生长受到显著抑制。同时，癌细胞和CAF中生长促进基因的活性降低。在CAF中，研究人员观察到这些神经被破坏后促炎基因活性显著增加。

论文共同第一作者Vera Thiel解释道，“显然，胰腺癌中的神经元连接抑制了CAF细胞的促炎活性，从而抑制了免疫细胞的癌症防御功能。”

切断神经可提高免疫疗法的有效性

如果神经连接的中断明显具有炎症作用，即激活免疫系统，这可能会提高所谓的免疫检查点抑制剂（ICI）免疫疗法的有效性。这类药物可以解除对免疫系统的抑制。然而，它们不能单独对抗胰腺癌：胰腺肿瘤在免疫学上被认为是“冷”的，这意味着治疗上重要的T细胞根本无法到达肿瘤。

当研究人员使用一种靶向神经毒素在小鼠模型中阻断与胰腺肿瘤的神经连接时，肿瘤再次对免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab ）敏感，肿瘤块缩小到对照组小鼠的六分之一。论文共同第一作者Simon Renders说，“通过阻断这些神经连接，我们能够将免疫性冷肿瘤转化为对免疫疗法敏感的肿瘤。”

神经切断加化疗：协同作用

白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）是癌症标准化疗的一种成分。除了抑制细胞分裂外，它还会影响感觉神经，这就是为什么外周神经病变是该药物已知的严重副作用之一。

研究人员发现，在反复使用白蛋白结合型紫杉醇的循环下，肿瘤中的感觉神经纤维急剧减少。肿瘤块也如预期般减少。对感觉神经的影响似乎是该药物有效抗击胰腺癌的一部分。然而，即使在治疗过程中，残留的神经纤维仍保持着其促进癌症的基因活性。

但是当胰腺肿瘤与神经元连接完全切断时会发生什么？研究人员通过用阻断感觉神经的白蛋白结合型紫杉醇和神经毒素来关闭交感神经元，从而实现了这一目标。这种组合具有协同作用，将肿瘤块减少了90%以上。

这表明与化疗和/或免疫检查点抑制剂联合使用，完全阻断神经细胞和肿瘤细胞之间的通信，是未来更有效地对抗胰腺癌的一种有前途的方法。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Vera Thiel et al, Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08735-3.