Nature：揭示小脑神经元的一个亚群在进食后发出饱腹信号

2021年11月22日讯/生物谷BIOON/---普拉德-威利综合征（Prader Willi syndrome）是一种遗传性疾病，患者有永不满足的食欲。他们永远不会有饱腹感，即使是在一顿丰盛的食物之后。其结果可能是危及生命的暴饮暴食和肥胖。

根据一项新的研究，这种持续的饥饿感部分上是由于小脑中的信号紊乱造成的，其中小脑是大脑中的一个也负责运动控制和学习的区域。一个跨越12个研究机构的国际研究小组，在美国宾夕法尼亚大学文理学院生物学助理教授J. Nicholas Betley和Scintillon研究所副教授Albert I. Chen的领导下，利用来自普拉德-威利综合征患者的线索指导对小鼠的调查，发现了小脑神经元的一个亚群在进食后发出饱腹信号。相关研究结果于2021年11月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network”。

据Betley说，当这些作者激活这些神经元时，其影响的程度是“巨大的”。这些小鼠与典型的小鼠一样经常进食，但它们的每顿食量都少了50%～75%。

他说，“这是令人震惊的。事实上，它是如此令人震惊，我曾认为这肯定是错的。”Betley鼓励他实验室的博士后研究员Aloysius Low进行一些其他实验，以确保该效果是真实的。在将近一年的时间后，他们开始相信了这一点。

Betley说，“令人惊讶的是，你仍然可以找到对基本生存行为很重要的大脑区域，而我们以前从未涉及过这些区域。这些大脑区域是非常重要的。”

这项新的研究表明前部深层小脑核（anterior deep cerebellar nuclei, aDCN）中的神经元参与了帮助小鼠调节其进食量。

一个新的区域

自这个项目开始以来，Betley实验室就已揭示了与大脑如何调节食物摄入有关的各种神经回路。与其他研究一样，他们之前的研究工作都提示着后脑和下丘脑中的区域在这种控制中起作用。Betley说，“不过，我们也知道靶向下丘脑和后脑的药物并不是真正好的肥胖治疗方法。”

Betley和Chen与研究人类小脑的合作者贝斯以色列女执事医疗中心的Roscoe Brady和麦克林医院的Mark Halko一起，讨论了小脑可能在抑制饥饿方面发挥作用的可能性。这两人联系了布莱根妇女医院的Laura Holsen，后者拥有一组罕见的数据，其中包含普拉德-威利综合征患者的功能性磁共振扫描--一种跟踪大脑血流的方法---数据。Holsen之前用这些数据来研究与这种疾病的神经回路有关的其他问题，但是在这项新的研究中，这些作者重新审视了这些数据，寻找这些患者的大脑与未受影响的人群相比对食物的反应差异。Betley说，“小脑脱颖而出，我们都看着它，说，‘这是真的吗?’”

就小鼠而言，单细胞转录组分析证实，aDCN中的一小部分谷氨酸神经元是在进食时被激活的。仅激活这些aDCN神经元会导致小鼠大幅限制它们的进食量，无论它们之前是被剥夺了食物还是被给予了尽可能多的食物。当这些作者反其道而行之，抑制这些相同的神经元时，小鼠的进食量比正常情况下大。虽然减少食物摄入量通常会导致人们和动物通过以后吃更多的食物来进行补偿，但是aDCN受到刺激的小鼠并没有这样做，而且代谢活动的测量值保持稳定。

食物线索反应的fMRI模式，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04143-5。

这些发现是非常显著的，但没有揭示神经元到底在做什么。它们只是导致小鼠吃得少，还是参与了帮助它们预测吃多少或根据其他反馈调节饮食？

一个提示来自于这样一个事实：当激活了aDCN神经元的小鼠被给予一种卡路里密度低于其正常饮食的食物时，它们比正常情况下吃得更多以获得同等数量的热量。Betley说，“这告诉我们，小鼠在计算它所摄入的卡路里数量，并在它认为自己吃够了的时候停下来。”

这些作者将目光锁定在被进食激活的aDCN神经元的一个亚群上，深入研究了这些神经元在调节饥饿和饱腹感方面的作用。在饥饿的小鼠中，这些神经元在被给予食物后迅速而强劲地激活；在进食的小鼠中，这些神经元保持安静。

拼图中的一块

在最后一组实验中，这些作者试图了解aDCN的活动如何与大脑中已知的饥饿和饱腹回路相适应。Betley实验室之前曾研究过下丘脑中的一组神经元，称为AgRP神经元，当小鼠处于卡路里不足的情况下，这些神经元会被激活，并负责推动进食量增加。当他们在激活这些神经元的同时也激活了aDCN神经元时，小鼠的食物摄入量仍然大幅减少，这表明小脑的作用是“当小鼠处于热量不足的状态时，它就会被激活”。

进食行为也可能是由进食的奖励和快感驱动的，因此Betley、Low及其同事们接下来想看看大脑腹侧纹状体中与神经“奖励”途径相关的多巴胺信号是否会受到aDCN激活的影响。他们发现，当与减少进食有关的aDCN神经元被激活时，多巴胺涌向腹侧纹状体。这是令人困惑的，因为多巴胺信号的增加通常会促使动物寻求更多的奖励。

为了更好地了解多巴胺信号和aDCN活动之间的关系，这些作者在给小鼠喂食前一小时激活了小鼠的aDSC神经元。虽然小鼠在正常情形下在摄入食物后会出现多巴胺水平的飙升，但是aDCN激活的小鼠的多巴胺增加严重受阻。

Betley说，“其他人已经看到，当你用多巴胺激活多巴胺能神经元，或拿走多巴胺，小鼠会吃得更少。可能有一种金发姑娘原则（Goldilocks principle，译者注：比喻凡事都必须有度，而不能超越极限），确保你吃得刚好够。”他说，过多的多巴胺会阻断随后的多巴胺激增到奖励的水平，最终改变行为。Betley说，“我们认为这就是小鼠停止进食的原因。它不再有足够的奖励来继续下去了。”

这些发现可能会指导治疗策略开发来减弱普拉德-威利综合征患者从饮食中获得的“奖励”以便帮助控制他们无法控制的饥饿感。Betley说，“我们很高兴能与Holsen、Halko和Brady一起使用非侵入性的大脑刺激将这些结果转化为人类。这种方法也可能提供一种治疗肥胖的方法。”

在正在进行的研究工作中，Betley和他的同事们旨在继续填补有关饥饿调节控制的细节，为饥饿和饱腹感在大脑中如何受到调节提供一个更完整的整体画面。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Aloysius Y. T. Low et al. Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04143-5.