Sci Transl Med：睡眠不足或会成为诱发人类阿尔兹海默病发生的风险因素

长期以来，科学家们一直在探索睡眠模式干扰和人类神经退行性疾病之间的关联，近年来出现了强有力的证据能将睡眠中断与帕金森疾病联系起来，而且大量的研究也都探讨了与慢性创伤性脑病（CTE,chronic traumatic encephalopathy）相关的严重睡眠障碍，CTE是一种与反复头部受伤相关的疾病，比如在拳击、足球和其它攻击性运动中所遭受的创伤。而同样令人关注的是与阿尔兹海默病相关的睡眠障碍，随着全球人口不可避免地老龄化，如今这种疾病在全球的发病率不断上升；根据梅奥诊所的数据显示，大约有25%的轻度至中度的阿尔兹海默病患者会出现睡眠障碍，而当这种状况被认为很严重时，大约有50%的个体就存在睡眠问题。

近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2 -dependent manner in mice”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究关于睡眠质量差和阿尔兹海默病发生的影响提出了一系列挑衅性的问题，研究者表示，长期的睡眠障碍或许是诱发阿尔兹海默病发生的一种不可避免的风险因素。研究人员进行了一系列实验证明，睡眠不足还会阻止名为小胶质细胞的免疫细胞在机体睡眠周期中正确地清理淀粉样蛋白的沉积物，这一研究发现或能帮助解释长期观察到的睡眠不足和机体神经变性之间的关联，淀粉样蛋白是粘稠的淀粉样斑块的组分，而后者则是阿尔兹海默病发生的一个关键标志。

这项研究中，研究人员转向对多个小鼠模型进行研究，并揭示了睡眠模式的紊乱是如何促进淀粉样沉积物发生积累的；在生物学上来讲，睡眠对大脑是有益的，因为这时候一个精心设计的网络会冲刷走多余淀粉样蛋白以及细胞和代谢碎片，如果没有这种日常的清理周期的话，大脑就会付出巨大的代价。研究者Samira Parhizkar说道，睡眠不足与老龄化人口的认知能力下降有关，同时也是阿尔兹海默病发生的一个风险因素；考虑到免疫调节基因的关键角色，比如那些编码在2型髓系细胞中表达的诱导受体的基因在清除致病性β淀粉样蛋白和调节大脑中神经变性方面的作用，研究人员旨在调查是否以及睡眠不足如何影响机体的小胶质细胞的功能。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ade6285

研究者Parhizhar表示，我们建立了慢性睡眠剥夺的野生型小鼠和5xFAD脑淀粉样变性小鼠模型；文章中，我们描述了这项研究的基本情况，这或许就能促使我们揭示睡眠不足是如何促进阿尔兹海默病患者机体认知功能下降的。5xFAD人源化小鼠模型能表达被称之为TREM2普通突变体的人类基因突变体，其或许代表了2型髓系细胞上所表达的诱发受体或表达另一种基因突变体的动物模型。比如，一种小鼠模型携带R47H AD相关的风险突变体，而并不存在TREM2的表达，相比有正常睡眠周期的小鼠而言，睡眠剥夺会增强TREM2依赖性的β淀粉样蛋白斑块的积累。

研究者表示，相比拥有正常睡眠模式的5xFAD小鼠而言，睡眠剥夺不仅会增强TREM2依赖性的β淀粉样蛋白斑块的沉积，还会诱发小胶质细胞的反应性，而这与实质性的β淀粉样斑块的存在无关。这项研究还增加了越来越多关于睡眠重要性的数据目录，并强调了其在机体神经变性过程中的作用，通过利用不同的遗传小鼠模型，研究人员还能评估睡眠不足对大脑的影响。

综上，本文研究结果强调了，睡眠剥夺会直接影响机体小胶质细胞的反应性，而TREM2则是必需的，而这或许会改变应对长期清醒的能量需求的代谢能力，从而导致β淀粉样蛋白的进一步沉积，同时研究人员还强调了睡眠调节或许能作为一种未来有希望的治疗性手段。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

SAMIRA PARHIZKAR,GRACE GENT,YUN CHEN, et al. Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2 -dependent manner in mice, Science Translational Medicine (2023). DOI:10.1126/scitranslmed.ade6285