《自然·代谢》：暨南大学/中山大学团队发现肠癌对抗血管药物耐药的全新机制！

从国际癌症研究机构（IARC）发布的数据来看，在2020年肠癌导致的死亡在所有癌症中排名第二[1]。

具体到我国来看，2020年新发肠癌病例约55万，在所有癌症中排第二位；有28万人因肠癌死亡，在所有癌症中排第五位[1]。我国居民的肠癌负担十分沉重。

抗血管生成药物是治疗肠癌的主要药物，然而，在临床治疗过程中，很多患者对抗血管类药物产生了耐药。虽然相关的机制研究有很多，但目前仍没有可以转化到临床的可行方案。亟需寻找新的耐药机制，开发更有效的联合治疗方案。

近日，由暨南大学药学院叶文才/张冬梅/陈敏锋，以及中山大学肿瘤防治中心夏良平领衔的研究团队，在著名期刊《自然·代谢》上发表一项重要研究成果[2]，揭示了一条促进肠癌对抗血管药物耐药的不同寻常的机制。

他们发现，烯醇化酶2（ENO2）是肠癌对抗血管生成药物耐药的关键驱动因素，它的过表达会诱导肠癌细胞的神经内分泌分化，促进肠癌细胞的恶性行为，并使肠癌细胞对抗血管生成药物脱敏。抑制ENO2的表达或活性，可以让耐药肠癌细胞重新对抗血管生成药物敏感。

论文首页截图

通过比较对抗血管生成药物敏感或耐药肠癌细胞的蛋白组学数据，叶文才团队发现烯醇化酶2（ENO2）在耐药的肠癌细胞中高表达。

ENO2是神经内分泌分化的重要标志物，因此也被称为神经元特异性烯醇化酶。有研究表明，在前列腺癌和小细胞肺癌等癌症中，ENO2的过表达与患者预后不良有关。

已经有研究发现，抑制ENO2的活性，可以提高肠癌对BRAF抑制剂的敏感性[3]，以及促进胶质母细胞瘤对放疗和化疗敏感[4]。ENO2与肠癌对抗血管生成药物耐药之间的关系，还无人知晓。

在分析TCGA数据库中的肠癌数据之后，叶文才团队发现，与ENO2低表达的肠癌患者相比，ENO2高表达的肠癌患者总生存（OS）时间更短。此外，与不响应抗血管生成药物贝伐珠单抗治疗的肠癌患者相比，响应贝伐珠单抗治疗的肠癌患者ENO2表达水平较低。

ENO2表达水平与总生存和药物治疗之间的关系

再确认ENO2表达水平影响肠癌对抗血管生成药物的敏感性之后，叶文才团队探索了背后的分子机制。

具体而言，在肠癌细胞糖酵解的过程中，ENO2会将2-磷酸甘油酸转化为磷酸烯醇丙酮酸（PEP），PEP会直接与组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）结合，并抑制HDAC1的活性；如此一来，β-catenin的乙酰化水平就会增加，导致对肿瘤细胞增殖/分化至关重要的Wnt–β-catenin通路被激活，β-catenin下游的靶基因（CD44、Cyclin D1、c-Myc、ASCL2和LGR5等）表达水平升高。

上面的一些列信号变化，会带来两个后果，一个是肠癌细胞的神经内分泌分化（恶性行为），第二个就是对抗血管生成药物产生耐药。好消息是，靶向ENO2的药物AP-III-a4和POMHEX，可以有效抑制ENO2的活性，逆转上述两个不良的后果。

机制示意图

在研究的最后，叶文才团队将两种ENO2抑制剂分别与两种常用的抗血管生成药物联合使用，了解这种治疗方案的治疗潜力。

他们发现，联合用药可以有效地逆转肠癌细胞对抗血管生成药物的耐药，抑制肿瘤在小鼠身上的生长。

在分析小鼠的肿瘤组织之后，他们还发现，联合用药抑制了ENO2的表达/活性，降低了β-catenin的乙酰化水平。

总的来说，叶文才/张冬梅/陈敏锋/夏良平等人的这项研究表明，ENO2可能是肠癌对抗血管生成治疗耐药的潜在预测生物标志物，也是逆转耐药的治疗靶点。

接下来，有必要在临床研究中探索ENO2抑制剂联合抗血管生成药物治疗肠癌的效果。

期待研究团队带来好消息。