Nature：震惊！胶质瘤劫持大脑可塑性机制来促进自身生长

癌细胞劫持正常的生物过程，使其得以增殖。例如，肿瘤会刺激新血管的生成，为自己建造 “高速公路”，以提供营养物。几十年前，科学家们就已经知道癌症会渗入血管，但直到几年前，美国斯坦福大学医学院的科学家们及其同事才发现，肿瘤不仅会利用在体内建造的“高速公路”系统，它们还能渗入其中并利用它的“电信系统”传递信号。

用生理学术语来说，肿瘤不仅会长出血管，它们还能将自己接入神经系统。某些脑癌会与附近的神经形成有效的电连接，然后利用这些神经的电信号达到自己的目的。

在一项新的研究中，来自斯坦福大学等研究机构的研究人员某些脑瘤甚至可以劫持大脑可塑性的生物机制来驱动自身的生长。这一发现开辟了一个名为癌症神经科学（cancer neuroscience）的新医学领域。它为针对一些最致命的癌症提供了新的机会，包括几乎总是致命的脑肿瘤。他们对美国食品药品管理局（FDA）批准的用于治疗癫痫等其他神经系统疾病的药物的癌症治疗潜力感到好奇。事实证明，有几种此类药物会干扰促进某些癌症产生的神经信号。相关研究结果于2023年11月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity”。

论文通讯作者、斯坦福大学神经病学和神经科学教授Michelle Monje博士说，“自2015年我们首次发表神经元活动实际上推动了多种脑肿瘤类型的癌症生长以来，有关这些相互作用的研究出现了非常令人兴奋的爆炸式增长。这显然是一组对肿瘤生物学至关重要的重要相互作用，而我们之前却忽略了这一点。”

肿瘤的隐藏天赋

为什么科学家们这么长时间都没有发现癌症侵入神经系统的能力?对恶性肿瘤细胞和健康细胞差异的关注可能提供了一个解释。

论文第一作者、斯坦福大学神经病学和神经科学博士后Kathryn Taylor博士说，“人们往往认为癌症更像是一种传染病，是一种正在发生但与我们的身体毫无关系的疾病。然而，实际上，特别是在儿童肿瘤中，这是一种发育性疾病。”

Monje及其研究团队发现，发育过程中的一些小失误是一些最严重的儿童肿瘤的基础。一种特别可怕的脑癌---弥漫性内生性桥脑胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）---就是如此。DIPG是一种高级胶质瘤，发生在控制呼吸和心跳等人体重要功能的脑干。它与健康细胞缠绕在一起，这意味着无法通过手术将其切除。DIPG患者的五年存活率仅为1%。

2011年，Monje发现DIPG起源于一类名为少突胶质前体细胞（oligodendrocyte precursor cell, OPC）的健康脑细胞。正常情况下，OPC细胞会发育成产生绝缘髓磷脂的脑细胞，而髓磷脂是一种包裹神经并加速神经电信号传输的物质。这种“神经元维护”任务要求这些健康的脑细胞与邻近的神经元保持密切沟通，接收神经元的电信号和化学信号并做出反应。

Monje团队证实DIPG癌细胞对同样的信号做出反应，但却利用这些信号助长恶性肿瘤生长。Monje 说，“这种癌症正在弥漫性地广泛入侵神经系统，因为这对它有利。它会整合到神经回路中。”

硬连入大脑

2019 年，Monje 团队发表了一项突破性研究，显示 DIPG 和类似癌症会与神经元形成工作突触（working synapse）。突触是神经系统的小部件，能够允许电信号在细胞间的间隙中传递。那项研究显示，通过这些连接和其他电信号传递方式，特定肿瘤中约有一半的胶质瘤细胞对来自健康神经元的信号有某种类型的电反应。

相邻的脑细胞还会通过蛋白相互发出信号，这些蛋白穿过细胞间的间隙，触发复杂的细胞内反应。这些反应包括分子信号，它们是学习和记忆所需的神经可塑性的基础。(当我们学习时，大脑会发生物理变化；这些信号就是这种变化的一部分）。

神经活动调节的BDNF促进胶质瘤进展。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06678-1。

这项新的研究探究了肿瘤对脑源性神经营养因子（BDNF）的反应，BDNF是一种有助于实现大脑可塑性的蛋白。有了BDNF，大脑就能加强细胞间的突触连接，强化我们在学习过程中建立的神经回路。

这些作者发现胶质瘤使用 BDNF 的方式与健康脑细胞相同：BDNF 从神经元到达肿瘤细胞，在肿瘤内部引发连锁反应，最终帮助肿瘤形成更多更强的突触。

在Taylor领导的对BDNF的研究中，一项关键实验表明，当BDNF触发的细胞机制被更强烈地激活时，肿瘤细胞就会以更强的电流做出反应，进而促进它们的生长。换句话说，癌症利用大脑的学习机制来生长。

Taylor说，“我们查看了电生理记录，看到这种增长......我永远不会忘记。这太不可思议了。这一发现的惊人之处在于，这些肿瘤细胞不仅可以建立连接，还能对来自健康脑细胞的输入做出动态反应。肿瘤细胞不仅整合到神经网络，还增加了与神经网络的连接。”

Monje团队之前的研究已表明，神经可塑性的另一种机制是由一种名为神经连接蛋白3（neuroligin 3）的信号分子驱动的，它的作用独立于BDNF，也能增加神经元到胶质瘤的突触。

Taylor承认，肿瘤利用大脑活动进行生长令人不安。她说，“同样的脑电活动帮助我们思考、移动、感觉、触摸和观察。癌症就利用这些电活动来生长、入侵甚至发生。”

治疗的希望

但是，了解肿瘤与健康神经系统之间这些令人不安的相互作用为癌症治疗提供了新的选择。在这项新的研究中，Taylor、Monje及其研究团队发现，靶向BDNF受体的药物（这些药物是针对这种受体发生突变的其他癌症而开发的）在减缓DIPG和其他胶质瘤的生长方面效果惊人，而这些胶质瘤通常没有该受体的基因改变。

包括某些止痛药、抗癫痫药和降压药在内的其他药物也具有抗癌潜力。对肿瘤如何利用神经信号生长的详细了解为癌症治疗研究提供了巨大的帮助，因为科学家们可以将FDA批准的神经活性药物“药品柜”中的药物与他们对癌症如何运作的新知识相匹配。

Monje说，阻止包括DIPG在内的最严重的胶质瘤需要将来自癌症神经科学和其他肿瘤专科的策略结合在一起。也许医生可以先用神经药物治疗，减缓肿瘤的生长，然后再用免疫疗法---如专门设计的CAR-T细胞免疫疗法---作为第二道攻击线，她的团队也在研究用CAR-T细胞治疗DIPG。这种策略可能会给免疫疗法带来足够的先机，使其能够压制快速生长的肿瘤。

Monje的团队还计划进一步了解电流是如何促使肿瘤生长的。她说，“随着我们发现这些电压敏感机制的细节，这将为潜在的治疗靶标开辟一个全新的领域。”

癌症神经科学也为如何治疗脑外肿瘤提供了线索。神经通常会向帮助调节健康器官发育和修复的干细胞发送信号。Monje说，“神经系统在胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、皮肤癌和头颈癌等癌症中发挥着极其重要的作用---这个名单很长。”Monje补充说，也有证据表明，在神经系统外开始的肿瘤一旦侵入大脑，就会劫持正常的神经信号。

未来前景

20多年前，Monje受启发开始研究DIPG，当时这种疾病的生物学特性还完全未知。她说，试图治疗这种致命肿瘤的旧方法已结束其使命。

她说，“这是一种连接性肿瘤；它连接着整个神经系统。我们必须切断它。我们如今对这种疾病有了足够的了解，可以有很多真正合理的方法来对抗它。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kathryn R. Taylor et al. Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06678-1.

A new branch of oncology, cancer neuroscience, offers hope for hard-to-treat brain tumors
https://med.stanford.edu/news/all-news/2023/11/cancer-neuroscience.html