Sci Adv：科学家揭开胰腺癌和结直肠癌对Wnt抑制剂的关键耐药性机制

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Recurrent mutations in tumor suppressor FBXW7 bypass Wnt/β-catenin addiction in cancer”的研究报告中，来自杜克-新加坡国立大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了为何一些胰腺癌和结直肠癌患者对Wnt抑制剂没有反应，Wnt抑制剂是目前正在开发一种用于治疗上述癌症的新型癌症药物，相关研究结果不仅能提供一种新型癌症疗法靶点，还能提供一种潜在的筛选工具帮助识别能新型疗法中获益的患者。

当一种突变设定了能控制细胞生长的关键生物学通路（Wnt）时，许多胃肠道癌症就会失控地生长，在超过80%的结直肠癌和一些胰腺癌中，Wnt信号通路常常会以上述方式被拦截，从而就会驱动肿瘤疯狂生长。对于这类患者而言，阻断Wnt通路的药物（称之为Wnt抑制剂）或许就能带来很大前景，其一直也是科学家们研究的重点；研究者Zhong Zheng说道，尽管Wnt抑制剂在某些癌症患者中展现出了一定的希望，但本文研究也发现其他患者或许存在一定的耐药性；当药物无法有效减缓肿瘤生长时，理解这种耐药性背后的分子机制对于开发个体化新型疗法或许就至关重要。

通过重点关注携带过度活跃的Wnt信号通路的结直肠癌和胰腺癌，研究人员利用Wnt抑制剂药物ETC-159进行研究从而评估癌细胞的反应性，其疗效已经在临床前模型中建立了起来。通过分析反应性和非反应性肿瘤的遗传学数据，研究人员发现了另外一种名为FBXW7的基因的第二种突变，其能促使癌细胞对阻断Wnt信号的药物产生顽固的耐药性。FBXW7突变会发生在大约15%的结直肠癌患者中，其突变会改变癌症的个性，于是研究人员不再重点关注Wnt通路，这种药物也不会再发挥相应的作用。

科学家揭开胰腺癌和结直肠癌对Wnt抑制剂的关键耐药性机制

图片来源：Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adk1031

检测肿瘤中的FBXW7遗传突变或能使得很多患者免于接受无效的治疗，这或许不仅使其能成为潜在的生物标志物，还能作为开发新型癌症疗法的靶点。Virshup教授说道，预测药物耐受性对于精准肿瘤学研究至关重要，本文研究揭示了癌症如何逃避对Wnt信号的依赖，并进一步为开发新型癌症疗法奠定坚实的基础。如今研究人员尝试靶向作用FBXW7突变所激活的后背通路，从而来克服药物耐受性，这一研究发现为科学家们此前所揭示的胰腺癌对疗法耐药的机制提供了补充，并增加了他们对癌症寻找生长和生存可替代途径的理解。

通过锁定更为精确的治疗性靶点，相关研究发现或许就能促使个体化疗法的前景更接近现实，除了发现FBXW7外，研究人员还发现，这些Wnt抑制剂耐药性肿瘤会对实验性药物dinaciclib变得易感，下一步他们将会深入调查dinaciclib单独使用以及与其它制剂联合使用在治疗这些癌症中的疗效。研究人员的最终目标是通过靶向作用FBXW7突变所释放的替代癌症通路，来帮助携带完全耐药性肿瘤患者的治疗，他们希望能将相关研究发现转化为更有针对性且更有效的治疗性策略。

研究者Patrick Tan表示，癌症具有一定的多样性，重要的是我们要理解并绘制出癌症的多样性图谱，这样就能帮助开发出真正的个体化疗法，其不仅对患者个人有效，而且还能避免其接受不必要的治疗。综上，本文研究结果表明，深入理解癌细胞对抗Wnt/β-连环蛋白疗法的原发性耐药性或许有望选择更多合适的患者及使用基于机制的可替代疗法。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

ZHENG ZHONG，DAVID M. VIRSHUP. Recurrent mutations in tumor suppressor FBXW7 bypass Wnt/β-catenin addiction in cancer, Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adk1031