Nat Genet：新识别出的人类抑郁症风险基因或有望帮助开发新型靶向性疗法

针对大多数重度抑郁症（MD，major depression）的全基因组关联性研究（GWAS）都是在有欧洲血统的样本中进行的；近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Multi-ancestry genome-wide association study of major depression aids locus discovery, fine mapping, gene prioritization and causal inference”的研究报告中，来自伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究在一项全球性研究中识别出了200多个基因或与人类抑郁症发生直接相关。文章中，研究者发现了50个新型基因位点（基因位点是染色体上的一个特定位置）和205个新型基因或与抑郁症发生有关，这是研究人员首次对不同祖先群体的参与者进行重度抑郁症遗传学的大规模全球研究。

研究人员在文章中揭示了药物重新定向的潜力，因为其中一个已经识别出的基因能编码被常见糖尿病药物所靶向作用的特殊蛋白，而且其也能作为一种新型靶点帮助开发有望治疗人类抑郁症的新型药物。抑郁症很常见，然而研究人员对其如何发生的却知之甚少，利用大数据进行的遗传学研究或许就为理解这种疾病提供了新的路径，并发现了数十种基因或与抑郁症发生直接相关，每一种基因都会介导抑郁症风险的小幅增加，同时相关研究还能帮助寻找新型药物靶点，但截止到目前为止，这类研究主要集中在欧洲血统的人群中，这或许就是一个主要的缺点，尤其是对患有抑郁症这种复杂疾病的人群。

这项研究中，研究人员利用了多种遗传学研究方法，包括全基因组关联性研究、对此前发表数据的荟萃分析以及全转录组学关联性研究等，研究人员回顾了来自多个国家的21项研究队列中的遗传学数据，其中包括近100万非洲、东亚、南亚和西班牙/拉丁美洲后裔的研究参与者，其中含有88,316名重度抑郁症患者。这项研究中，研究人员在识别与抑郁症风险相关的基因上取得了重大进展，无论是新识别出的关联还是通过增强此前的研究证据，都揭示了对于药物开发具有潜在应用价值的一些基因，比如NDUFAF3。

NDUFAF3基因所编码的蛋白此前被认为与机体情绪不稳定有关，其能被治疗2型糖尿病的一线药物—二甲双胍所靶向作用，而针对二甲双胍的动物研究揭示了该药物或与减少抑郁症和焦虑症相关，因此这一研究表明科学家们或许还需要对二甲双胍和抑郁症进一步深入研究。研究中所识别的其它基因或许与抑郁症在生物学上有着合理的关联，比如与参与目标导向行为的神经递质相关的基因，以及此前与多种神经性疾病相关的编码特殊蛋白的基因等。

新识别出的人类抑郁症风险基因或有望帮助开发新型靶向性疗法

图片来源：Nature Genetics (2024). DOI:10.1038/s41588-023-01596-4

让研究人员惊讶的是，他们发现，在不同的祖先群体中，抑郁症的遗传重叠或许要比预期要少，大约30%的比例，这是基于科学家们所开发的一种新方法所得出的结论，该方法能用于衡量在一个祖先群体中所发现的遗传关联在多大程度上适用于另一个祖先群体，这要比此前所发现的其它特征和疾病的重叠要少的多。因此，在不同的样本中研究抑郁症就显得更加重要了，因为一些研究发现或许是特定于祖先的。Karoline Kuchenbaecker教授表示，我们毫无疑问地发现，我们对诸如抑郁症等复杂人类疾病的理解仍然不够完善，除非我们能克服遗传学研究中的以欧洲为中心的偏见，并在全球各地不同的人群中寻找病因。

此前发现的与抑郁症风险相关的很多基因可能实际上仅会影响具有欧洲血统的人患抑郁症的风险，因此，为了让遗传学研究有助于开发帮助所有祖先的新药，研究人员的遗传数据集适当多样化就显得尤为重要了。Kuchenbaecker补充道，这或许仅仅是第一阶段的研究发现，后期我们还需要进行更多研究来证实这些新的靶点，但首先找到它们是一项巨大且重要的挑战，尤其是对于一些迫切需要新药的疾病而言。

综上，本文研究结果表明，对于重度抑郁症而言，增加遗传学研究中的祖先和全球人群多样性或许对于确保核心基因的发现以及指导研究结果的可转移性尤为重要。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Meng, X., Navoly, G., Giannakopoulou, O. et al. Multi-ancestry genome-wide association study of major depression aids locus discovery, fine mapping, gene prioritization and causal inference. Nat Genet (2024). doi：10.1038/s41588-023-01596-4