Cell Death & Differentiation: Ezh2/P53竞争模型参与调节炎症体激活的表观遗传学机制

炎症体是一组胞浆蛋白复合体，主要存在于天然免疫细胞中，广泛参与与衰老相关的炎症、神经变性和其他炎症性疾病，如炎症性肠病(IBD)、帕金森病(PD)和痛风性关节炎(GA)。炎症小体的激活需要一个两步过程，包括启动和组装阶段。

启动阶段涉及核因子κB的激活和随后的炎症体成分的转录诱导，包括核苷酸结合域、黑色素瘤2(AIM2)中不存在的亮氨酸重复序列受体(NLR)和前白介素1-1β/IL-18。炎症小体参与了各种炎症性疾病的发病，但控制其激活的表观遗传学机制仍不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00992-3

近日，浙江大学医学院的研究者们在Cell Death & Differentiation杂志上发表了题为“Ezh2 competes with p53 to license lncRNA Neat1 transcription for inflammasome activation”的文章，该研究证明了一种表观遗传学机制，通过Ezh2/P53竞争模型参与调节炎症体的激活，并强调了Ezh2在维持H3K27乙酰化以支持lncRNA Neat1转录方面的一个新功能。

在本研究中，研究者发现组蛋白甲基转移酶Ezh2介导巨噬细胞/小胶质细胞中多种类型的炎性小体的激活，而不依赖于其甲基转移酶的活性，从而促进炎症体相关的病理。在机制上，Ezh2通过其SANT2结构域维持H3K27乙酰化在长非编码RNA(LncRNA)Neat1的启动子区域的丰富，从而促进染色质的可及性和促进p65介导的Neat1的转录，而Neat1是炎症体组装和激活的关键介质。

此外，肿瘤抑制蛋白P53与Ezh2竞争Neat1启动子中相同的结合区，从而拮抗Ezh2诱导的Neat1转录和炎症体激活。因此，Ezh2的缺失强烈促进了P53的结合，从而招募脱乙酰酶SIRT1对Neat1启动子进行H3K27去乙酰化，从而抑制Neat1转录和炎症体激活。

Ezh2-P53竞争调控炎症小体激活

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41418-022-00992-3

总之，研究者通过Ezh2-P53竞争模式确定了Ezh2在介导炎症体激活和相关病理的lncRNA Neat1转录中的甲基化非依赖性作用。在这个过程中，Ezh2通过其SANT2结构域与Neat1基因启动子结合，维持H3K27ac的丰富，从而促进p65介导的Neat1转录，而P53招募SIRT1去乙酰化H3K27，导致抑制Neat1转录。靶向Ezh2SANT2结构域可能对炎症相关疾病有有益的影响。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jia Yuan et al. Ezh2 competes with p53 to license lncRNA Neat1 transcription for inflammasome activation. Cell Death Differ. 2022 May 14. doi: 10.1038/s41418-022-00992-3.