Brain：增加大脑中特殊蛋白的水平或能减缓阿尔兹海默病患者认知功能的减退

新型抗β淀粉样蛋白（Aβ）单克隆抗体对阿尔兹海默病的积极性影响归因于大脑中淀粉样蛋白的减少，然而，大多数抗Aβ抗体也能增加脑脊液中42个氨基酸亚型（Aβ₄₂）的水平，近日，一篇发表在国际杂志Brain上题为“Increases in amyloid-β₄₂ slow cognitive and clinical decline in Alzheimer’s disease trials”的研究报告中，来自辛辛那提大学等机构的科学家们通过研究发现，利用新型阿尔兹海默病药物增加特殊蛋白的水平或能解释机体认知功能障碍的减缓以及淀粉样蛋白斑块的减少。

这项研究中，研究人员挑战了一种观点，即新获批的单克隆抗体能通过清除淀粉样蛋白来降低阿尔兹海默病患者机体的认知功能减退；研究人员发现，一种关键大脑蛋白水平的意外增加或许与机体认知功能获益密切相关。几十年来，该领域的主流理论认为，一种由42个称之为β淀粉样蛋白42（Aβ₄₂）的42种氨基酸所组成特殊蛋白或能硬化成淀粉样斑块，从而损伤大脑健康并引发阿尔兹海默病。文章中，研究人员推测，大脑中正常的可溶性Aβ₄₂对于神经元健康至关重要，而Aβ₄₂的缺失（并不是斑块的积累）则会驱动阿尔兹海默病发生，痴呆症的发生并不是在斑块水平较高的时候，而是当Aβ₄₂的水平非常低的时候才会发生。Aβ₄₂转化为斑块似乎是大脑对生物学、代谢或感染性压力的正常反应。

研究者Espay说道，随着机体年龄增长，大多数人群都会在大脑中积累淀粉样斑块，但却很少有携带斑块的个体会发展成为痴呆症。然而，斑块依然是科学家们在生物标志物开发和治疗性策略方面所关注的中心；最近，多种单克隆抗体药物被设计从大脑中移除淀粉样蛋白，而且在临床试验中其也因显现出了减缓机体认知功能减退的性能而获得批准。研究者Espay及其同事注意到，这些药物能无意中增加Aβ₄₂的水平；淀粉样斑块并不会引发阿尔兹海默病，但如果大脑在抵御感染、毒素或生物学改变时产生过多的淀粉样斑块的话，其机体就无法产生足够的Aβ₄₂，从而就会导致其水平降低至临界阈值以下，而这就是痴呆症症状开始出现的时候。

图片来源：https://academic.oup.com/brain/advance-article-abstract/doi/10.1093/brain/awae216/7754406?redirectedFrom=fulltext&login=false

这项研究中，研究人员对招募到这些新型抗体疗法的24项随机临床试验中近26,000名患者的数据进行分析，评估了其在治疗前和治疗后机体的认识功能损伤和Aβ₄₂水平的差异，结果发现，治疗后机体中较高水平的Aβ₄₂或与较缓慢的认知功能损伤和临床认知功能衰退独立相关；然而，所有故事都有两面性，即使我们告诉自己这些抗淀粉样蛋白疗法是如何发挥作用的（通过降低淀粉样蛋白的水平）。实际上，其还会提高Aβ₄₂的水平，即使这是无意的，这也就是为何其会带来好处的原因，研究人员至少能通过增加Aβ42的水平及减少淀粉样蛋白的水平来预测抗淀粉样蛋白试验中机体认知功能结局的改变。这些研究发现或许与关于阿尔兹海默病的根本原因的更大假设相吻合，因为Aβ₄₂水平的增加似乎能改善机体的认知功能。

如果阿尔兹海默病的问题是大脑中正常蛋白的缺失，那么增加这种蛋白的水平或许就是有益的，本文研究结果表明，这的确是有益的，而这个故事似乎是有道理的，即将Aβ₄₂的水平提高到正常范围内或许就是可取的。然而，研究者Espay认为，这些研究结果也给临床医生提出了一个难题，因为从大脑中移除淀粉样蛋白是有毒的，其或许会在抗体疗法后促使患者的大脑发生萎缩。那么我们是否能给予患者抗蛋白疗法来增加其大脑中特殊蛋白的水平呢？研究者认为，最终增加Aβ₄₂或许并不能证明减少淀粉样蛋白水平的手段是正当的，而直接增加Aβ₄₂水平而不针对淀粉样蛋白的疗法就是研究人员目前的研究重点。

综上，本文研究结果表明，接受抗Aβ药物治疗后脑脊液中Aβ₄₂水平的增加或许与机体减缓认知功能损伤和临床功能衰退之间存在独立相关性，而且增加Aβ₄₂的水平或许是抗Aβ单克隆抗体疗法治疗人类阿尔兹海默病潜在益处中的一种特殊机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jesus Abanto, Alok K Dwivedi, Bruno P Imbimbo, et al. Increases in Aß42 Slow Cognitive and Clinical Decline in Alzheimer's Disease Trials, Brain (2024). DOI:10.1093/brain/awae216