新型人类肠道类器官系统！Nat Commun：中国科学家开发出一种巧妙平衡“更新”与“分化”的可调节人类肠道类器官系统

在构建类器官时，维持干细胞自我更新和分化的平衡是一项微妙的艺术。就像调音师调整乐器的每一个弦一样，研究人员需要精确调控干细胞的行为，以确保类器官既能快速生长又能保持细胞多样性。然而，在实验室环境中模拟体内复杂的空间生境梯度并非易事。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“A tunable human intestinal organoid system achieves controlled balance between self-renewal and differentiation”的研究，揭示了一种新方法，使得这一挑战迎刃而解。

来自中国同济大学的研究团队开发了一种可调节的人类肠道类器官系统，该系统能够在干细胞自我更新和分化之间实现可控的平衡。通过使用小分子通路调节剂组合，研究者不仅增强了类器官干细胞的干性（即维持未分化状态的能力），还增加了细胞的多样性，这一切都不依赖于人为创建的空间或时间信号梯度。

为了更好地理解这一点，可以将这个过程想象成一场交响乐演出。每个干细胞就像是乐团中的一员，而小分子通路调节剂则是指挥棒，引导着每个细胞在合适的时间演奏正确的音符。在这个比喻中，BET抑制剂、Wnt、Notch和BMP等信号因子就像是不同的音乐章节，指导着细胞从一个类型转变为另一个类型，比如从分泌细胞分化为肠细胞谱系。这种转换是有效且可逆的，意味着细胞可以根据需要灵活地改变命运。

传统上，培养成人干细胞（ASC, adult stem cell）衍生的类器官面临两大难题：要么干细胞过度自我更新导致细胞种类单一；要么促进分化后增殖能力下降。这就像是厨师试图同时煮沸两锅水，却只能选择一锅加热到高温，另一锅则保持低温。但在这项研究中，科学家们找到了一种方法，可以在同一锅中同时达到两种目的——既保证了类器官的快速扩展，又增加了细胞类型的丰富性。

优化后的人类肠道类器官具有增强的干性和细胞多样性增加的特性

研究人员展示了如何通过添加特定的生长因子和小分子来模拟体内复杂的细胞命运变化，从而在类器官中实现自我更新和分化的动态平衡。这种方法不仅能促进类器官的同步增殖，还能增强其细胞多样性。此外，通过操控不同的生境因子组合，研究者能够诱导细胞向不同方向分化，并显著改变类器官的细胞组成。

尽管单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析和实验结果已经证明了该系统的潜在细胞可塑性，但要完全证实细胞类型之间的直接转分化还需要更多的验证工作。未来，研究人员计划利用先进的谱系追踪技术，如CRISPR介导的报告基因敲入和无偏倚的细胞条形码手段，以更明确地绘制出细胞命运转变的过程，帮助更好地理解人类肠道类器官中的细胞可塑性动力学。

综上所述，这项研究建立了一个优化的人类小肠类器官系统（hSIO），该系统在单一培养条件下实现了高度增殖能力和细胞多样性增加的特性。这不仅提升了类器官系统在高通量应用中的可扩展性和实用性，也为进一步探索人体发育和疾病机制提供了强大的工具。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Li Yang,Xulei Wang,Xingyu Zhou, et al. A tunable human intestinal organoid system achieves controlled balance between self-renewal and differentiation, Nat Commun. 2025 Jan 2;16(1):315. doi:10.1038/s41467-024-55567-2.