Science：利用合成抑制 T 细胞在局部实现免疫抑制，有望治疗一系列炎症性疾病

许多治疗炎症或自身免疫性疾病的方法都会造成全身免疫抑制，从而导致严重的慢性毒性。如果能仅在靶组织或移植器官中局部抑制免疫反应，就有可能克服这些全身毒性，治疗多种炎症性疾病。

基于细胞的疗法原则上可以通过编程在局部保护组织免受免疫攻击，而无需全身免疫抑制。为了产生靶向抑制细胞（suppressor cell），人们可能会重新定向内源性细胞，如调节性 T 细胞或髓样抑制细胞，以识别疾病部位。不过，在一项新的研究中，来自加州大学旧金山分校的研究人员采用了一种重组方法，即通过工程改造传统的 CD4⁺ T 细胞，使其发挥合成抑制细胞的功能，从而系统地探索免疫抑制的基本要求。

相关研究结果发表在2024年12月6日的Science期刊上，论文标题为“Engineering synthetic suppressor T cells that execute locally targeted immunoprotective programs”。

这些作者设计了合成抑制 T 细胞（synthetic suppressor T cell），方法是用合成Notch（synthetic Notch, synNotch）调控回路对传统 CD4⁺ T 细胞进行工程改造，以驱动抗原诱导的定制抗炎有效载荷的产生。通过探索一系列多试剂抑制程序，他们发现最有效阻断细胞毒性 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞活性的合成抑制 T 细胞组合使用抗炎因子[比如白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β1 (TGFβ1)、程序性死亡配体 1 (PD-L1)]和促炎细胞因子（如 IL-2 受体亚基 CD25）库，从而模拟了调节性 T 细胞的整体进化设计。诱导 CD25 的抑制程序既促进了 IL-2 的消耗，又推动了合成抑制T 细胞的优先扩增，从而形成了一个正反馈循环，进一步增加了局部抗炎有效载荷的产生。

合成抑制T细胞能在局部阻断嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T细胞）在体内诱导的强大细胞毒性。作者证实，这类工程化抑制 T 细胞可用于生成“非门（NOT gate）”抗肿瘤杀伤回路，在这种回路中，抑制 T 细胞可保护特定组织免受 CAR-T 细胞交叉反应的影响，而不会影响在靶抗肿瘤活性。在小鼠胰岛移植模型中，合成抑制T 细胞还能在局部保护移植组织免受细胞毒性 T 细胞排斥反应的影响，在不使用全身免疫抑制的情况下保持移植组织的内分泌活性。

工程化的合成抑制T细胞执行局部靶向免疫保护程序

综上所述，这些结果表明，设计定制的合成抑制 T 细胞是可行的，它们能产生局部靶向免疫抑制，如局部阻断 CAR-T 细胞攻击。这些设计的合成抑制T 细胞可以在不同的疾病情况下产生有针对性的免疫抑制，包括癌症非门（保护交叉反应的正常组织）、移植排斥和自身免疫性疾病。对复杂的免疫信号转导进行合成重组，使得科学家们能够剖析免疫抑制的分子要求，并设计出有效的治疗性细胞方案。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Nishith R. Reddy et al. Engineering synthetic suppressor T cells that execute locally targeted immunoprotective programs. Science, 2024, doi:10.1126/science.adl4793.