Nature Communications：UHRF1在癌细胞中维持DNA甲基化稳态发挥重要作用
来源：生物谷原创 2024-04-26 11:18
本工作揭示了UHRF1的非规范功能，并为进一步探索这一关键的表观遗传调节因子在正常细胞和疾病中的作用开辟了道路。
DNA甲基化是哺乳动物重要的表观遗传标记。胞嘧啶的甲基化，主要是在CpG环境下，确保了印迹和组织特异性基因的适当调节，沉默重复元件，并有助于基因组的关键功能元件(如着丝粒)的功能。
在哺乳动物组织中观察到的DNA甲基化模式是一个动态过程的结果。首先，配子带来的大部分胞嘧啶甲基化在发育早期被消除，这一过程包括被动去甲基化，以及TET酶的主动去甲基化。然后，从胚胎着床时开始，在胚胎中重新建立适当的组织和细胞特异性甲基标记。这种DNA甲基化的重建依赖于甲基转移酶，这种酶在鼠科动物中有三种，但在人类中只有两种:DNMT3A和DNMT3B。
即使在细胞获得了适当的DNA甲基化模式后，这种模式的整体稳定性取决于胞嘧啶甲基化的增益和损失的动态平衡。在表达DNMT3A或DNMT3B的细胞类型中，由于TET活性，可能存在DNA甲基化的局部损失，由从头DNA甲基化补偿。
此外，在DNA复制过程中还存在着DNA甲基化的全局重构。事实上，在这一点上，携带胞嘧啶甲基化的两条亲本DNA链被分离，每一条都被用作合成子链的模板，子链最初完全没有胞嘧啶甲基化。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47314-4
近日，来自法国巴黎城市大学的研究者们在Nature Communications杂志上发表了题为“Non-canonical functions of UHRF1 maintain DNA methylation homeostasis in cancer cells”的文章，该研究揭示了UHRF1的非规范功能在癌细胞中维持DNA甲基化稳态。
DNA甲基化是一种重要的表观遗传染色质修饰，其在哺乳动物中的维持需要蛋白UHRF1。目前尚不清楚UHRF1是否仅通过刺激DNMT1维持DNA甲基化而起作用，或者是否具有重要的附加功能。
用mAID/mClover内源性标记UHRF1和用mAID/mRuby2内源性标记DNMT1的CRISPR/Cas9基因组编辑策略示意图
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利用脱粒等位基因，研究者发现UHRF1缺失导致的DNA甲基化损失比DNMT1缺失要大得多。这不是由被动去甲基化引起的，因为uhrf1缺失的细胞比dnmt1缺失的细胞增殖更慢。相反，生物信息学、蛋白质组学和遗传学实验证实，UHRF1除了激活DNMT1外，还与DNMT3A和DNMT3B相互作用并促进其活性。
此外，研究者发现UHRF1可以拮抗TET2激活的DNA去甲基化。因此，UHRF1具有非规范作用，对DNA甲基化稳态有重要贡献;这些发现对健康和疾病的表观遗传学具有实际意义。
修订和扩展的UHRF1在DNA甲基化稳态中的功能模型
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癌细胞具有异常的表观基因组，这为抗肿瘤治疗创造了机会。在各种表观遗传标记中，DNA甲基化已被证实是一个有价值的目标。DNMT1抑制剂5-aza-cytidine已成功用于临床治疗骨髓发育不良和急性髓系白血病，但存在毒性高、降解快和出现耐药性等局限性。
新一代选择性DNMT1抑制剂可能会缓解这些问题，但这些分子仍然会引发DNMT1降解，这可能会产生意想不到的副作用。本研究数据指出，一种完全不同的策略可能是可行的，通过靶向UHRF1而不是DNMT1，这证明了目前正在进行的药物设计工作是合理的。
与任何必需蛋白质一样，挑战之一将是确定治疗剂量窗和/或适当的递送方法，从而损害癌细胞而不损害健康细胞。UHRF1在肿瘤中的高表达水平可能会提供这样一个窗口。总之，本工作揭示了UHRF1的非规范功能，并为进一步探索这一关键的表观遗传调节因子在正常细胞和疾病中的作用开辟了道路。（生物谷 Bioon.com）
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