PNAS：研究者揭示导致神经炎症的因果机制，并提供了合理治疗策略

DNA损伤的积累是与年龄相关的神经退行性疾病的标志，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症。在人类和相应的动物模型中，先天性DNA修复缺陷通常与神经系统症状相关。不可修复的DNA损伤会无意中干扰有丝分裂后神经元的转录，从而导致细胞功能障碍、衰老或细胞死亡。为了对抗DNA损伤，哺乳动物细胞依靠部分重叠的基因组维持通路来修复DNA损伤并保持基因组完整性。

神经炎症是大脑或脊髓先天免疫反应的激活，通常先于神经元组织损伤和变性。小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)的常驻吞噬细胞，在表型和发育上不同于其他细胞群体，以保护神经元组织免受外来病原体和细胞碎片的侵害。虽然短暂刺激的小胶质细胞对大脑具有保护作用，但慢性激活会导致炎症细胞因子的持续释放，导致神经退行性疾病的过早发作。DNA损伤引起的炎症会导致细胞功能障碍和与年龄相关的组织退行性变化。然而，不同细胞类型(如神经元或神经胶质细胞)中持续的DNA损伤对年龄相关神经退行性变的相对贡献仍然难以捉摸。

XPF- ERCC1是一种异二聚体内切酶复合物，对几种DNA修复途径的修复和处理各种可能干扰复制、转录或DNA修复事件的非规范DNA结构至关重要。人类XPF- ERCC1突变可导致色素性干皮病、XFE或脑-眼-面-骨骼综合征，其特征是早衰，包括进行性神经退行性变。同样，具有先天XPF- ERCC1缺陷的动物模型也表现出与年龄相关的病理，包括小脑性共济失调和脑萎缩。通过在组织内巨噬细胞中携带工程XPF- ERCC1缺陷的Er1Cx/−小鼠，研究者为不可修复的DNA损伤触发持续免疫激活，导致神经元细胞死亡的基本机制提供了证据。重要的是，该发现强调了针对新发炎症和神经退行性疾病的有针对性的干预策略。

图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2317402121

近日，来自希腊克里特大学生物系的研究者们在Proc Natl Acad Sci U S A杂志上发表了题为“Microglia-derived extracellular vesicles trigger age-related neurodegeneration upon DNA damage”的文章，该研究揭示了小胶质细胞衍生的细胞外囊泡在DNA损伤时引发与年龄相关的神经变性，并提出了神经退行性疾病的有针对性的干预策略。

DNA损伤与神经退行性疾病密切相关，但其潜在机制尚不清楚。本研究表明，携带XPF- ERCC1 DNA修复缺陷的组织巨噬细胞中持续的DNA损伤会引发小鼠神经炎症和神经元细胞死亡。

小鼠组织内巨噬细胞ERCC1缺失可引发进行性共济失调

图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2317402121

研究者发现小胶质细胞在细胞质中积累dsDNAs和染色质片段，从而在Er1Cx/ -和自然衰老的小鼠大脑中刺激病毒样免疫反应。细胞质dna被包装成细胞外囊泡(ev)，这些囊泡从小胶质细胞释放出来，并将其dsDNA货物排放到IFN反应神经元中，引发细胞死亡。为了去除细胞内的dna并预防炎症，研究者开发了靶向ev，在体内将重组dna酶I传递给Er1Cx/−脑小胶质细胞。在Er1Cx/−小鼠中，EV介导的胞质dsDNAs的消除足以预防神经炎症，减少神经元凋亡，并延迟神经退行性症状的发生。总之，本发现揭示了导致神经炎症的因果机制，并提供了针对年龄相关神经变性的合理治疗策略。

衰老的小胶质细胞引发类似抗病毒的反应，导致神经元细胞死亡

图片来源：https://doi.org/10.1073/pnas.2317402121  

综上所述，为了预防神经炎症并可能延缓小鼠神经退行性变的过早发生，研究者开发了一种基于EV的策略，在体内将重组DNase I传递到Er1Cx/−小胶质细胞中。鼻内给药靶向ev降低了细胞质小胶质细胞dsDNA的积累，也降低了小胶质细胞来源的Er1Cx/−ev的dsDNA含量，进一步最大化治疗的有益结果。随着DNA损伤相关的dsDNAs在小胶质细胞的细胞质中随着时间的推移而积累，基于EV的治疗方案可能为对抗年龄相关的神经炎症和改善与衰老相关的神经退行性疾病的结果提供了一种有希望的治疗策略。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ermioni S. Arvanitaki et al. Microglia-derived extracellular vesicles trigger age-related neurodegeneration upon DNA damage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Apr 23;121(17):e2317402121. doi: 10.1073/pnas.2317402121.