Genome Res：细胞核中的皱褶形成可触发非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是一种导致脂肪在肝脏中堆积的神秘疾病，原因不明。它是一种世界上最常见的肝病。

在一项新的研究中，来自美国弗吉尼亚大学医学院的研究人员发现了NAFLD的一种关键触发因素。这一新的见解有助于解释年轻人所患的这种疾病，并可能首次导致人们开发出针对它的治疗方法。相关研究结果发表在2023年1月的Genome Research期刊上，论文标题为“Redistribution of lamina-associated domains reshapes binding of pioneer factor FOXA2 in development of nonalcoholic fatty liver disease”。

罪魁祸首是什么？皱褶（wrinkles）在包含我们的DNA的细胞区室---细胞核---中形成。先前的研究已表明，这些形成皱褶的细胞核可能参与了常见的代谢性疾病，如糖尿病和脂肪肝，甚至是衰老本身。这项新研究取得的结果强化了这一发现，并可能导致靶向这些皱褶来阻止脂肪肝并可能减缓或逆转衰老的疗法。

论文通讯作者、弗吉尼亚大学药理学系高级研究员Irina M. Bochkis博士说，“我们发现了一种涉及细胞核和核纤层（nuclear lamina）的共同机制，导致了老年人和患有NAFLD的年轻人的肝脏中的脂肪堆积。我们的发现可能导致新的疗法，旨在恢复核纤层的功能，以控制异常基因并逆转年轻的NAFLD患者或老年人的脂肪肝。”

了解NAFLD

脂肪肝在大量饮酒的人中很常见---肝脏中过多的脂肪储存是一个人大量饮酒的特征。但是NAFLD会影响那些很少喝酒或根本不喝酒的人，特别是老年人和2型糖尿病患者。约有40%的70岁以上的人患有NAFLD。

对许多人来说，脂肪肝不会引起任何症状。他们甚至可能不知道自己患有脂肪肝。但对其他人来说，它可以引起虚弱、疲劳和腹痛，降低生活质量。不幸的是，目前没有任何治疗方法。

医生们一直在努力了解是什么引发了NAFLD，但是这些新发现表明，它可能是由包含我们细胞操作指令的“硬盘”内部的故障引起的，至少部分上是如此。这些变化始于细胞核，也就是我们的染色体所储存的地方，并改变了某些基因的活性，最终导致了肝脏中的脂肪堆积。

研究设计。图片来自Genome Research, 2023, doi:10.1101/gr.277149.122。

这项新的研究表明，故障开始于细胞核的一个部分，即核纤层。核纤层在核膜和包含在其中的遗传物质（称为染色质）之间起着拴住作用。Bochkis和她的团队发现，核纤层中皱褶的形成影响了控制脂肪储存的基因的活性。当这些基因变得过度活跃时，肝脏就会被多余的脂肪塞满，导致NAFLD发生。

为了验证他们的发现，Bochkis团队观察了从21～51岁的年轻NAFLD患者身上采集的肝细胞。他们的发现正如他们所料：皱褶的核纤层。他们说，这有助于解释为什么这种疾病会影响任何年龄的人，并且应该有助于识别那些有风险的人。

通过靶向核纤层中的有害变化，Bochkis团队可能能够开发出治疗甚至预防NAFLD（可能还有其他代谢性疾病，甚至衰老）的方法。比如，Bochkis之前表示，科学家们可能能够使用定制的病毒将不同的核纤层蛋白递送到肝脏中来让核膜的表面保持平滑并恢复细胞的正常功能。

Bochkis说，“目前没有治疗NAFLD的方法，也没有对患者进行分层的方法。"我们的发现可能会导致分层的改进和一种没有副作用的新疗法：恢复核纤层功能使细胞恢复到具有适当基因表达的健康状态。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Xiaolong Wei et al. Redistribution of lamina-associated domains reshapes binding of pioneer factor FOXA2 in development of nonalcoholic fatty liver disease. Genome Research, 2023, doi:10.1101/gr.277149.122.