BMC Cancer：意外！朊病毒调节着胶质母细胞瘤干细胞的浸润性，因而可能在这种脑瘤的进展中起着关键作用

胶质母细胞瘤（GBM）是脑癌中最具侵袭性的类型之一，是医学面临的最大挑战之一，因为它很难治疗，死亡率高。在巴西，虽然没有确切的数字，但估计每年诊断出10000至12000例新病例。

GBM占所有脑瘤的近一半（49%），存活率极低，大多数患者在诊断后仅存活约12个月。因此，科学家们多年来一直在寻找新的治疗靶点，以开发更有效的治疗方法，提高这些患者的生存率和生活质量。

传统治疗包括手术切除肿瘤、化疗和放疗。主要使用的药物是替莫唑胺（temozolomide, TMZ），这是一种在20世纪90年代末获得批准的化疗药物，至今仍用于控制该疾病。问题是，尽管患者可能在几个月内没有肿瘤，但GBM很少对治疗有完全反应，几个月后会复发，通常以更具侵袭性和浸润性的形式复发。

考虑到这一点，巴西圣保罗大学生物医学科学研究所（ICB-USP）细胞与发育生物学系神经生物学与干细胞实验室的Marilene Hohmuth Lopes教授领导的一个研究团队决定更仔细地研究即使在完全治疗后仍留在脑组织中的GBM肿瘤细胞的作用机制。相关研究结果发表在BMC Cancer杂志上。

在这项研究中，该研究团队发现本质上是一种蛋白的朊病毒（prion）在GBM生物学中起着关键作用。

Lopes指出，针对GBM的治疗已经停滞了20多年，因此发现新的策略来提高患者的康复和生存机会至关重要。

肿瘤干细胞

为了了解朊病毒在癌症生物学中的重要性，首先需要了解GBM的作用机制。正如Lopes所解释的那样，手术和替莫唑胺治疗会杀死快速增殖并形成肿瘤“团块”的细胞。然而，所谓的肿瘤干细胞（胶质母细胞瘤干细胞）在脑组织中仍然处于休眠状态。当它们再次活跃时，它们能够再次协调肿瘤生长。

Lopes说，“重要的是要记住，肿瘤干细胞非常强大，具有自我更新的能力。它们会静止一段时间，但当它们‘醒来’时，它们会产生新的肿瘤细胞，迅速繁殖并重建肿瘤的整个细胞结构。这引起了我们的注意。”

朊病毒

所有人类都会产生一种名为朊病毒的蛋白质，它对维持中枢神经系统具有相关且极其重要的生物学功能：它影响大脑的功能和可塑性，参与认知过程（如记忆形成和巩固），并有助于神经元之间的交流。

她说，“在我开始研究这种蛋白在癌症发展中的作用之前，我就已经在研究它了。当我们在患者样本中观察到它在非常侵袭性的肿瘤中升高时，我们决定更好地了解它与GBM的关系，以及它对导致癌症复发的肿瘤干细胞的影响。”

这一点很重要，因为朊病毒存在于细胞表面，这使得它可以通过药物进行靶向攻击。她说，“这意味着，在考虑可能的治疗方法时，穿过血脑屏障并靶向位于细胞表面上的蛋白比靶向细胞内的蛋白要容易得多。”

对U87和U251 PrP^C KO细胞的表征

在体外实验中，该团队观察到，当他们培养胶质母细胞瘤干细胞时，朊病毒的水平显著增加，表明它在调节这些细胞中起着重要作用。

基因编辑

基于这一发现，该团队使用CRISPR-Cas9技术编辑胶质母细胞瘤干细胞的基因组，并阻断这些细胞中朊病毒的产生。这使得他们能够改变这些肿瘤干细胞的功能，降低它们的侵袭和增殖能力。

Lopes解释说，“这向我们表明，朊病毒是一种潜在的治疗靶点。但不太可能是单一蛋白单独导致这种疾病的发展。我们认为它在不同的信号通路中起作用，这就是为什么我们继续研究该蛋白的其他机制和可能的分子搭档。”

该团队随后研究了朊病毒与CD44蛋白的相互作用，其中CD44蛋白是一种众所周知的癌症干细胞标志物，参与了乳腺癌和结肠癌的集体浸润。

她指出，“我们最近发现一种分子调节另一种分子，如今我们正试图更好地理解这种相互作用。到目前为止，我们知道朊病毒可以作为支架，在细胞的细胞膜中创建多蛋白信号传导平台，使其能够存活和增殖。当我们使用CRISPR-Cas9改变这种蛋白的产生时，我们发现它的缺失会损害肿瘤细胞的自我更新、迁移和浸润。”

尽管取得了可喜的结果，但尚无法预测这些新发现何时将应用于临床实践。她总结道，“我们从事基础研究。将这些发现转化为治疗需要多年的时间。但我们正在了解机制，了解这种蛋白如何调节细胞和肿瘤生物学中的其他重要基因，以及它如何在未来成为潜在的治疗靶点。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Mariana B. Prado et al, Prion protein regulates invasiveness in glioblastoma stem cells, BMC Cancer (2024). DOI: 10.1186/s12885-024-13285-4.