天津医科大学：SIRT1与CRL4B复合物协同调控胰腺癌干细胞促进肿瘤发生

胰腺癌是一种常见的恶性肿瘤，预后较差。最近，肿瘤干细胞(CSCs)被发现存在于包括胰腺癌在内的几种实体肿瘤中。尽管越来越多的证据表明sirtuin 1 (SIRT1)在各种癌症中发挥着生物学功能，但它是如何参与胰腺癌的发生和转移，以及它在CSCs中的作用仍不明确。作者发现SIRT1与Cullin 4B (CUL4B)-Ring E3连接酶(CRL4B)复合物相互作用，该复合物负责H2AK119单泛素化(H2AK119ub1)，作为一个功能单元协作。SIRT1/CUL4B靶点的全基因组分析确定了一组基因，包括GRHL3和FOXO3，它们在细胞分化、生长和迁移中起关键作用。此外，作者发现SIRT1和CUL4B共同促进胰腺癌细胞的增殖、自噬和侵袭。值得注意的是，作者发现SIRT1/CUL4B促进csc样特性，包括增加茎干标记表达和球形形成。体内实验表明，SIRT1促进了已建立的肿瘤异种移植瘤的生长，增加了NOD/SCID小鼠的肿瘤起始能力，增加了CSC频率。值得注意的是，SIRT1和CUL4B的表达在包括胰腺癌在内的多种人类癌症中显著上调。作者的数据为组蛋白去乙酰化和泛素化之间的功能相互作用提供了分子基础。研究结果还表明SIRT1/CRL4B复合物与胰腺癌转移和干细胞特性有关，从而支持SIRT1作为癌症治疗发展的一个有潜力的潜在靶点。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00821-z

Sirtuins是NAD+依赖的III类组蛋白去乙酰化酶，具有赖氨酸去乙酰化、adp -核糖基化和/或去乙酰化活性;它们参与多种细胞过程，从而控制癌症的起始和进展。SIRT1通过阻断衰老和凋亡，在肿瘤发生、发展和耐药性中发挥重要作用，并促进细胞生长和血管生成。有报道称SIRT1可以抑制细胞凋亡和衰老，支持胰腺癌细胞的存活、增殖和侵袭。高SIRT1水平与低分化的胰腺导管癌和不良的疾病预后相关。此外，SIRT1通过调节对化疗诱导应激的适应性反应，促进了胰腺癌细胞的化疗耐药，而SIRT1抑制剂和吉西他滨联合治疗被证明提高了胰腺癌的疗效。尽管越来越多的证据表明SIRT1在胰腺癌发病机制中起着关键作用，但其具体机制仍有待确定，特别是在胰腺癌干细胞(CSCs)的发展过程中。

Cullin (CUL) 4-Ring E3连接酶(CRL4)以CUL4、DDB1和ROC1为核心成分，参与多种生理和发育控制的过程。哺乳动物中有两个Cullin 4成员，CUL4A和CUL4B。CUL4B-Ring E3连接酶(CRL4B)复合物通过组蛋白H2AK119单泛素化调节转录抑制。此外，CRL4B在物理上与polycomb抑制性复合物2 (PRC2)或SUV39H1/HP1/DNMT3A复合物共同抑制多种肿瘤抑制因子的转录，从而促进肿瘤发生。

CSCs已被证实存在于包括胰腺癌在内的几种实体肿瘤中，并被认为是一种独特的群体，通过自我更新和分化维持肿瘤细胞群的活力，并导致肿瘤转移、复发和抵抗治疗。随着时间的推移，作为胰脏CSC生物标志物的CD133+细胞[15]和CD44+ CD24+ EpCAM+细胞被发现在胰脏CSC中富集。此外，在实体肿瘤中发现了CSCs和上皮-间充质转化(EMT)之间的明确联系，这表明基于EMT的类似策略可能识别抑制胰腺CSCs的新药物。此外，自噬与干细胞自我更新能力的稳态控制和维持有关，据报道，自噬的阻断会降低胰腺CSC的活性。

SIRT1/CRL4B复合物在胰腺癌增殖、自噬、侵袭和干性中的调控机制

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00821-z

在本研究中，作者分析了SIRT1在胰腺癌发展中的潜在作用。在这里，作者报道了SIRT1在物理上与CRL4B复合物相关，并促进胰腺癌细胞增殖、侵袭和自噬。作者发现SIRT1和CUL4B正向调控胰腺癌细胞的csc样特征。作者的数据表明，SIRT1对于胰腺癌的发生和干细胞性的维持是必不可少的，这支持了SIRT1作为癌症治疗策略的靶点的追求。（生物谷 Bioon.com）

参考资料

Shuai Leng et al. SIRT1 coordinates with the CRL4B complex to regulate pancreatic cancer stem cells to promote tumorigenesis. cell death & differentiation. 2021 Jun 23. doi: 10.1038/s41418-021-00821-z