Nat Cardiovasc Res：揭示用于治疗癌症和心脏病的血管发生药物诱发机体血管疾病背后的分子机制

Notch信号通路是机体内皮细胞转录规范的一个主要调节子，靶向作用Notch信号受体或δ样配体4（DII4）或会使得血管生成失调。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cardiovascular Research上题为“Incongruence between transcriptional and vascular pathophysiological cell states”的研究报告中，来自西班牙马德里的国立心血管病研究中心等机构的科学家们通过研究发现，在心血管疾病和癌症中用来调节新血管生成（angiogenesis）的药物的靶向分子和细胞效应或许并不是这些药物所引起的毒性和血管病变的原因。

研究者Rui Benedito说道，本文研究结果不仅大大增加了科学家们对机体血管生物学特性的理解，还能帮助选择最有效且安全的方法来调节缺血组织或癌症中的血管发生。机体的血管系统能为机体的组织和器官提供氧气和营养物质，但血管的作用并不仅仅是传导血液，其还会在机体整个生命过程中对组织和器官的生理学特性和平衡做出积极的贡献，机体中的大多数血管并不处于活跃状态，其能通过表达大量的基因来维持这种状态，包括由δ配体和Notch信号受体所介导的信号通路基因等。

揭示用于治疗癌症和心脏病的血管发生药物诱发机体血管疾病背后的分子机制。

图片来源：Nature Cardiovascular Research (2023). DOI:10.1038/s44161-023-00272-4

近年来，科学家们开发了多种药物在心血管疾病和癌症中阻断或诱导血管生成，其中一组在临床中使用的化合物就能抑制δ-Notch信号通路的不同组分，在非活性状态下该通路在血管生成和血管维持方面扮演着重要角色，其能通过调节血管的生长有效阻断肿瘤的生长，这些化合物还能诱导缺血组织的血管生成，从而改善组织再生和功能。然而，这些药物还会在此前没有疾病的器官中引起血管损伤，包括肝脏和心脏，这或许就减少了科学家们对其使用的临床兴趣了。

截止到目前为止，这种血管毒性被认为是由于促进血管生成的基因表达所致，从而就会导致受影响的血管中肿瘤的发生。由于研究人员使用了先进的遗传小鼠模型、高分辨率共聚焦显微镜以及单细胞测序和蛋白质组技术，他们发现与这些药物分子相关的血管毒性反而是因为阻碍正确血液流动的血管结构的变化所致。

本文研究发现，利用这些药物进行治疗所产生的机体血管病变与参与血管发生或肿瘤出现的基因表达或许不相关；即使阻断了细胞激活以及血管发生相关基因的表达，这些改变或许也会发生。研究者Rui Benedito解释道，尽管肿瘤和与血管发生相关基因的表达与血管架构的改变有关，但这并不是这种变化所造成的原因；当研究人员分析了不同的基因和靶向作用血管的药物后，他们找到了新的方法来控制病理性的血管发生，且并不会明显影响其它器官中的血管结构，从而就能避免药物毒性的发生。

综上，本文研究结果表明，机体血管结构的异常（而不是肿瘤发生）会导致所报道的抗DII4的抗体毒性发生。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Fernández-Chacón, M., Mühleder, S., Regano, A. et al. Incongruence between transcriptional and vascular pathophysiological cell states. Nat Cardiovasc Res (2023). doi：10.1038/s44161-023-00272-4