J Exp Clin Cancer Res:肿瘤代谢物消除癌症发生/进展中的肿瘤抑制功能

全世界每年有多达30万人被诊断为肾细胞癌，透明细胞肾细胞癌(CcRCC)是主要的组织学亚型(∼占所有肾细胞癌的80%)。CcRCC起源于肾单位近曲小管上皮细胞，von Hippel Lindau(VHL)基因失活是其发病机制的早期事件。

Ets转录因子GABPA长期以来被认为是一种致癌因子，最近被认为是癌症治疗的靶点，因为它对端粒酶活性具有关键作用，但GABPA在肾透明细胞癌(CcRCC)中的作用尚不清楚。此外，ccRCC的特点是代谢重编程并异常积聚L-2-羟基葡萄糖酸(L-2HG)，这是一种已被证明通过诱导DNA甲基化促进ccRCC发生和进展的肿瘤代谢物，但其下游效应分子仍未明确。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s13046-022-02382-6

近日，山东大学齐鲁医院的研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为“GABPA-activated TGFBR2 transcription inhibits aggressiveness but is epigenetically erased by oncometabolites in renal cell carcinoma”的文章，该研究使用DNA甲基化抑制剂或其他方法恢复GABPA的表达，而不是靶向它，可能是ccRCC治疗的一种新策略。

SiRNAs和表达载体用于调控GABPA和其他因子的表达，并确定细胞/分子和表型的变化。RNA测序和芯片分析鉴定GABPA靶基因。研究者采用小鼠人肾小管上皮细胞癌移植模型，观察GABPA过表达对体内肿瘤发生和转移的影响。用L-2-HG孵育ccRCC细胞，分析GABPA的表达和甲基化情况。研究者对患者标本进行了免疫组织化学和TCGA数据集分析，以评估GABPA对ccRCC生存的影响。

GABPA的缺失虽然抑制了端粒酶的表达，但显著促进了肾癌细胞的增殖、侵袭和干细胞分化，而GABPA的过表达则表现出相反的作用，强烈地抑制了体内的转移和癌变。TGFBR2被确定为GABPA的靶基因，GABPA通过调控转化生长因子β信号来决定ccRCC的表型。

GABPA和TGFBR2在肾细胞癌细胞中相互表型复制。GABPA或TGFBR2的高表达预示着ccRCC患者较长的生存期。CcRCC细胞与L-2-HG孵育可模拟GABPA基因敲除介导的表型改变。L-2-HG通过增加GABPA甲基化抑制GABPA在肾癌细胞中的表达。

GABPA过表达抑制异种移植小鼠肾细胞癌转移和生长

图片来源: https://doi.org/10.1186/s13046-022-02382-6

总之，GABPA可激活TGFBR2转录，从而增强转化生长因子β信号转导，从而抑制肾细胞癌细胞的增殖、干化和侵袭。GABPA的表达对体内转移和致癌能力的抑制作用甚至更强。GABPA基因高甲基化导致的GABPA表达下调在ccRCC肿瘤中广泛存在，这归因于一种真正的肿瘤代谢物L-2-HG的积聚。

这种较低水平的GABPA表达与较差的患者预后有关。因此，GABPA在ccRCC中发挥肿瘤抑制作用，而肿瘤代谢物介导的GABPA的表观遗传沉默是ccRCC进展过程中的一个关键驱动事件。

这些发现不仅有助于更好地了解ccRCC的发病机制，也有助于ccRCC的精确肿瘤学研究。根据体外和体内的结果，恢复GABPA的表达可能是侵袭性肾细胞癌的一种引人注目的治疗策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zhiqing Fang et al. GABPA-activated TGFBR2 transcription inhibits aggressiveness but is epigenetically erased by oncometabolites in renal cell carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2022 May 12;41(1):173. doi: 10.1186/s13046-022-02382-6.