《J Natl Cancer Inst》阐述靶向PVR的CAR-T联合NK-92抑制胶质母细胞瘤进程

近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张伟教授团队在《J Natl Cancer Inst》在线发表题为“Poliovirus receptor–based chimeric antigen receptor T cells combined with NK-92 cells exert potent activity against glioblastoma”的研究论文。

研究团队利用CGGA和TCGA数据库及胶质母细胞瘤患者样本验证了PVR可作为细胞治疗的靶点。使用慢病毒递送CAR分子，在胶质母细胞瘤免疫治疗领域，构建了国际上首个基于PVR受体的第二代嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞，并在NPG小鼠原位成瘤模型中展现了良好的抗胶质母细胞瘤的活性。首都医科大学附属北京天坛医院博士研究生潘长青、北京市神经外科研究所博士研究生翟优为共同第一作者，北京市神经外科研究所李冠璋博士后、北京市神经外科研究所江涛教授和首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张伟教授（末位通讯）为共同通讯作者。

胶质母细胞瘤是成人最常见的颅内原发恶性肿瘤。标准治疗包括手术、放疗和化疗，但患者的预后仍不理想。嵌合抗原受体细胞免疫疗法在许多恶性肿瘤，尤其是血液病中取得了令人振奋的进展，开发靶向新靶点的CAR-T细胞将为胶质母细胞瘤的治疗提供新方向。

近年来在北京市神经外科研究所江涛教授的带领下，张伟教授团队围绕脑胶质瘤免疫微环境特征鉴定与创新免疫疗法研发开展了系列研究。该研究中验证了PVR可作为细胞治疗的靶点，构建了基于PVR受体以及经典的抗体单链可变片段的第二代CAR-T 细胞，CAR-T细胞的抗肿瘤活性在胶质瘤干细胞系和NPG小鼠原位和皮下成瘤模型中得到证实。颅内成瘤模型由于抗原丢失而致复发，抗原逃逸是细胞免疫疗法失败的常见原因，本研究充分利用了PVR靶点选择的特殊性及T细胞和NK细胞在抗肿瘤功能上的互补性，发现了靶向PVR的CAR-T细胞和NK-92细胞的联合治疗可以显著抑制抗原丢失导致的肿瘤复发。

综上所述，该研究构建了国际上首个用于胶质母细胞瘤治疗的基于PVR受体的第二代CAR-T 细胞，为胶质母细胞瘤的治疗提供了新思路，并利用T细胞和NK细胞在抗肿瘤功能上的互补性，创造性地提出了联合疗法，解决了抗原逃逸导致细胞免疫疗法失败的问题，为靶向PVR的CAR-T进行临床转化提供了可靠的临床前基础。

图 靶向PVR的CAR-T在小鼠颅内原位成瘤模型中的抗肿瘤效果

该研究得到了国家自然科学基金(82072768, 82192894，82202896)、北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目（JYY 2021-4）、中国医学科学院临床与转化医学研究基金项目（2020-I2M-C&T-A-024）、中德科学中心中德合作交流项目（M0020）的支持。