Science：细胞结构决定T细胞分化与TCR信号传导
来源：生物探索 2024-08-10 11:02
该文章发现细胞结构调控早期 TCR 信号传导，并决定在抗原反应中幼稚 T 细胞的细胞分化。
T 细胞可清除受感染的细胞并提供长期保护，防止同一种病原体的再次感染。其中的核心是 T 细胞受体检测外来抗原。抗原接触后，表达相同 TCR 的幼稚 T 细胞克隆群会分化为具有细胞毒性能力的效应 T 细胞和提供长期免疫力的记忆 T 细胞。
抗原特异性 T 细胞可重复分化为功能各异的效应细胞和记忆细胞群落。尽管这一过程在群体水平上是稳定的，单个T细胞却表现出不同的分化轨迹。尽管在控制抗原环境中，克隆相同的T细胞表现出不同的反应，这表明细胞内在因素和细胞间的变异性可能影响T细胞的分化。这种机制可使克隆相同的 T 细胞在感染期间产生异质性反应。此外，激活时 T 细胞固有的特征可能使它们倾向于特定反应，即使在存在相同外部刺激的情况下也是如此。
有研究已经提出了随机的内在和外在机制，包括 T 细胞共受体和代谢转运蛋白的表达水平差异性。此外，抗原信号强度的差异会调节早期 T 细胞受体信号传导，从而影响对效应或记忆谱系的调控。但是 TCR 信号强度和随后的细胞命运决定的细胞内在机制仍未得到充分阐述。
来自瑞士苏黎世联邦理工学院的Berend Snijder 团队在Science上发表题为Cellular architecture shapes the naïve T cell response 的文章。该文章发现细胞结构调控早期 TCR 信号传导，并决定在抗原反应中幼稚 T 细胞的细胞分化。
有研究表明细胞异质性的来源是细胞形态和亚细胞成分空间组织的变化。细胞形态和细胞器的细胞内组织（统称为细胞结构）影响细胞信号传导和各种系统的功能。作者假设细胞结构可能预先决定T细胞的反应强度和分化途径。
作者结合高通量荧光显微镜和基于深度学习的单细胞图像分析，研究了人类和小鼠初始T细胞的结构异质性。他们确定了三类T细胞结构：形态上极化的T细胞（Morphologically polarized T cells TP）；无核膜内陷（nuclear envelope invaginations NEI）的球形T细胞（TO）；具有核膜内陷的球形T细胞（TØ）。核膜内陷集中了一些细胞器，如内质网、线粒体和核孔复合体。
作者发现T细胞的结构平衡随着成熟、激活和分化而变化。在人类和小鼠中，60%的初始CD8+ T细胞表现为TØ结构。在病毒感染期间，初始CD8+ T细胞在效应阶段表现为TØ结构减少和TP结构增加。28天后记忆细胞阶段TØ结构再次增加。功能反应方面：TØ结构在激活后短时间内通过增加钙离子内流，表现出更强的TCR信号。TØ细胞较早开始细胞分裂，形成较大的细胞群体，降低TCF1表达并增加TNF-α和IFN-γ表达，表现为效应细胞表型。TO细胞分裂较慢，更倾向于分化为TCF1+的记忆样细胞。因此细胞结构显著影响初期TCR信号传导和初始T细胞的后续命运决定。
（Credit: Science）
作者系统地研究了人类和鼠类原代 T 细胞的结构异质性，以及这种异质性在初始 T 细胞对抗原的反应强度和分化轨迹方面的潜在作用。理解细胞结构作为T细胞生物学的表型维度，可能有助于预测和优化T细胞反应，以预防感染和对抗疾病。该研究提供了关于控制T细胞反应的内在因素的新见解，通过靶向细胞结构来改进免疫治疗。
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