Cancer Res：中山大学潘志忠/林俊忠/周驰揭示乳酸化修饰驱动PKM2入核，充当“代谢开关”连接糖酵解与血管拟态，导致肠癌靶向治疗耐药

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。复发和远处转移仍是导致结直肠癌患者治疗失败和死亡的主要原因。以贝伐珠单抗等抗血管生成治疗联合双药或三药化学治疗方案的应用，已将治疗应答率提升至60%-70%，改善了晚期结直肠癌患者的生存。

然而，大多数患者表现出对抗血管生成治疗的原发或继发抵抗，总体获益仍然有限。肿瘤对抗血管生成治疗产生抵抗的机制涉及多个方面，目前尚无有效的治疗策略获得批准。因此，深入探究结直肠癌细胞对贝伐珠单抗产生抵抗的机制，对于改善结直肠癌患者的预后至关重要。

目前，抗血管生成治疗主要聚焦于抗血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）通路，但肿瘤血管系统十分复杂，仅靶向VEGF/VEGFR可能并不充分。血管生成拟态（VM）是一种由肿瘤干细胞构成的、类似血管通道的结构，已成为侵袭性肿瘤中一种独立于内皮细胞经典血管生成模式的新生血管形成范式。

VM已在多种恶性肿瘤中被广泛证实，并被认为与抗血管生成治疗抵抗有关，尤其是在缺氧条件下。有研究报道，贝伐珠单抗诱导的肿瘤干细胞自噬可促进VM形成，从而导致肿瘤对抗血管生成治疗产生抵抗。VM形成的机制尚不完全清楚，其在介导抗血管生成治疗抵抗中的作用仍需进一步研究。

升高的乳酰化促进结直肠癌中血管生成拟态形成及对贝伐珠单抗的耐药性（图片源自Cancer Research ）

缺氧作为对抗血管生成治疗的一种适应性反应，会诱导癌细胞发生代谢重编程，这一过程已被证明与治疗抵抗相关。糖酵解增强是缺氧条件下最关键的代谢改变之一，它触发了一种新型的翻译后修饰——乳酸化修饰，该修饰可发生在组蛋白和非组蛋白上，并参与调控多种细胞过程。作者前期的研究发现，在缺氧条件下由糖酵解增强及随之产生的乳酸所诱导的组蛋白乳酸化水平，在贝伐珠单抗治疗抵抗的结直肠癌患者中显著上调。

然而，非组蛋白乳酸化在肿瘤对抗血管生成治疗抵抗中的作用尚不清楚。同时，多项研究发现，依赖于糖酵解的VM形成促进了肿瘤的恶性进展。基于此，作者推测蛋白质乳酸化可能参与了结直肠癌中VM形成介导的抗血管生成治疗抵抗。

丙酮酸激酶（PK）是介导糖酵解过程的关键限速酶，催化丙酮酸的生成。M型异构体（PKM）的前体mRNA通过可变剪接产生PKM1（主要存在于多数成年组织）和PKM2（主要存在于胎儿组织和癌症中）。除了在糖酵解中发挥经典的PK作用外，PKM2还能发生核转位，发挥蛋白激酶和共转录因子的功能，促进基因反式激活。然而，在肿瘤发生和进展过程中，PKM2发生核定位的分子机制仍未完全阐明。

本研究中，作者发现乳酸化水平升高促进了结直肠癌中VM的形成及对贝伐珠单抗治疗的抵抗，而由AARS1介导的PKM2第206位赖氨酸（K206）乳酸化是这一过程的关键介质。抑制PKM2乳酸化能有效抑制体外和体内缺氧条件下VM的形成以及结直肠癌细胞的进展与存活。机制上，K206乳酸化促进了核转运蛋白α5的募集，从而促进了PKM2的核转位；进入细胞核的PKM2继而与FOSL1相互作用，并促进了FOSL1依赖性超级增强子（SEs）的形成。

作者进一步发现，在患者来源的异种移植瘤（PDXs）模型和患者来源的类器官（PDOs）模型中，抑制PKM2乳酸化或FOSL1依赖性SEs形成均能增强结直肠癌细胞对贝伐珠单抗治疗的敏感性。因此，本研究揭示了PKM2乳酸化在VM形成中的关键作用，并为提高贝伐珠单抗在结直肠癌中的临床疗效提供了一种新的策略。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3520