《自然》：饮食+药，神母在劫难逃！科学家发现，无精氨酸/脯氨酸饮食联合二氟甲基鸟氨酸，可让神经母细胞瘤翻译停滞，提升疗效

神经母细胞瘤（neuroblastoma）是一种高度致命的儿童肿瘤，儿童癌症死亡有15%可归因于神经母细胞瘤。高危神经母细胞瘤存活率很低，而且幸存者可能出现严重的治疗相关长期不良反应。

2023年12月，FDA批准了二氟甲基鸟氨酸（DFMO）用于高危神经母细胞瘤患者接受多药治疗已获得至少部分缓解后的维持用药，以降低复发风险。这是首款获批的口服维持疗法。机制上，DFMO以多胺代谢通路为靶点，相较传统的手术、放化疗、免疫治疗等疗法有创新之处。

今日，《自然》杂志发表了来自苏黎世大学、费城儿童医院、普林斯顿大学联合科研团队的论文，研究者们发现，调整饮食能够进一步增强DFMO的疗效，辅助神经母细胞瘤治疗。

DFMO通过抑制多胺合成实现对癌细胞增殖的代谢干预，不含精氨酸/脯氨酸的饮食能够进一步减少多胺前体鸟氨酸的水平，加速DFMO消耗癌细胞的多胺，从而起到增强DFMO疗效的作用。

想要说清楚这个故事，还要从神经母细胞瘤讲起。在神经母细胞瘤中，常见MYCN扩增，由此带来鸟氨酸脱羧酶（ODC）的大量合成。ODC是多胺生物合成的主要限速酶，这也就意味着在神经母细胞瘤中多胺合成非常活跃，多胺也成为了神经母细胞瘤的主要代谢助力之一。

DFMO是ODC的抑制剂，它限制ODC将鸟氨酸转化为多胺，从代谢角度干预了神经母细胞瘤的生长。此外，多胺参与蛋白翻译，也有研究报道DFMO抑制翻译，这也是对MYC通路的间接靶向。

自然而然的，研究者们想到，在多胺合成这条路上，不止有ODC一个节点可以下手。虽然DFMO已经很大程度上控制住了ODC的功能，我们还是可以继续减少上游的原材料鸟氨酸，更进一步地限制多胺合成。

那么鸟氨酸从哪来呢？

一种来源是精氨酸水解而成，另外一种是脯氨酸/谷氨酰胺通过鸟氨酸转氨酶（OAT）多步反应生成。尤其是后者，在儿童早期阶段，大多数鸟氨酸都来自OAT转化的脯氨酸。

因此，研究者想到，限制饮食中的精氨酸和脯氨酸，或许能够增强DFMO的治疗效果。

研究者在Th-MYCN模式小鼠中开展了实验，在DFMO的基础上，给小鼠喂食无精氨酸/脯氨酸（无ProArg）饮食可带来显著的生存获益，有1/3小鼠生存期进一步延长，约20%可维持无肿瘤生存。尽管无ProArg饮食会让小鼠体重减轻，但这并未影响存活率，也不会给DFMO治疗带来负面影响。此外，在无ProArg饮食+DFMO小鼠中，研究者观察到了更好的免疫细胞浸润。

代谢组学分析结果显示，DFMO治疗显著减少了肿瘤中腐胺和亚精胺等衍生物的水平，无ProArg饮食进一步降低了多胺水平，亚精胺减少过半。

研究者继续分析了限制多胺合成带来的影响。有趣的是，分析结果发现，无ProArg饮食+DFMO带来了更强的翻译缺陷，核糖体分析（Ribo-seq）提示核糖体在脯氨酸密码子CCA处选择性停滞，是一种未曾发现的表型。

这一影响抑制了细胞周期蛋白翻译，且由于受影响的密码子在神经分化基因中稀少，从结果来说促使蛋白质组向分化状态重编程。

巧的是，转录重编程诱导分化正是一种已经验证的治疗策略。这也意味着无ProArg饮食+DFMO有潜力通过代谢干预促使神经母细胞瘤从增殖状态转向分化状态，从而减缓肿瘤进展、降低复发风险。

这项研究发现了代谢限制与特定密码子翻译之间的独特作用，可以说开拓了一个全新的领域。