李喆/王顺智等开发三维蛋白质晶体计算设计方法

蛋白质设计先驱、华盛顿大学David Baker教授团队（李喆博士、王顺智博士等为论文第一作者）在 Nature Materials 期刊发表了题为：Accurate computational design of three-dimensional protein crystals（三维蛋白质晶体的精确计算设计）的研究论文。

该研究开发了一种设计三维蛋白质晶体的通用方法。通过这种方法来设计蛋白质晶体，可以在原子精度上对晶体进行编程，使其高度多孔且有很强的热稳定性。这些晶体构成了一类新的基因可编码生物材料，可应用于生物催化、传感、化学分离和药物递送等领域。

这种开创性的方法使得蛋白质晶体的计算设计具有较高的精度，并且设计的蛋白质晶体在其初级序列中编码了结构和组装信息，为结构生物学研究和生物材料工程提供了强大的平台。

论文第一作者李喆（左）、王顺智（右）

李喆，2014年获得北京大学材料化学学士学位，2019年获得普渡大学分析化学博士学位，师从DNA纳米技术领域专家毛成德教授。2019-2023年在华盛顿大学开展蛋白质纳米材料的博士后研究，合作导师为蛋白质设计先驱、美国科学院院士David Baker教授。系列成果发表在 Science、Nature Materials、Advanced Materials、JACS 等期刊。

王顺智，于美国西北大学获得化学博士学位，师从四院院士Chad Mirkin教授。目前为华盛顿大学蛋白设计中心博士后研究员，合作导师为蛋白质设计先驱、美国科学院院士David Baker教授。代表工作包括发现DNA胶体晶体中的类电子颗粒，以及基于强化学习自上而下设计蛋白质组装颗粒。系列研究成果发表在在 Science、Nature Materials、JACS 等期刊。

X射线晶体学的起源可以追溯到19世纪末，当时德国物理学家威廉·伦琴发现了X射线的存在，并开始研究其性质。此后，德国物理学家马克斯·冯·劳厄首次将X射线用于研究晶体结构，并发现了X射线的衍射现象，由此开创了X射线晶体学的研究领域。

在此之后的100多年时间里，科学及们通过X射线晶体学确定了成千上万种蛋白质的结构。值得一提的是，这种结构测定技术需要对目标蛋白进行结晶，而结晶过程通常需要筛选广泛的结晶溶液条件，耗费大量的时间和精力，但最终可能一无所获。

尽管人们在蛋白质晶体学方面付出了巨大的努力，但它仍然是一个知之甚少且高度经验主义的过程。当前，虽然人们通过引入DNA杂交、金属配位、静电吸引等相互作用实现了一些蛋白质的三维组装，但它们依赖于外来的化学修饰而缺乏普适性。目前还没有一种通用的方法能够通过设计蛋白质之间天然存在的侧链-侧链相互作用来精确地引导蛋白质自组装成为三维晶体。

多级晶体设计策略

在这项最新研究中，研究团队开发了一种通用的计算方法，用于设计具有原子精度的预定晶格结构的三维蛋白质晶体，这种结构在多个级次上限制了系统的总体自由度。研究人员设计了3对可以单独纯化的低聚物，在混合后，这些低聚物自发地自组装成大于100μm的三维晶体。

这个设计过程十分具有挑战性：需要在同一个蛋白质单体上设计多个高特异性蛋白质相互作用界面，并且每个设计的界面必须具有较高的几何精度才能驱动蛋白质组装成目标晶格。界面几何形状中的微小偏差都可能会导致晶格在三维延展生长中的巨大偏差，从而破坏组装。

F4132-1、F4132-2和I432-1晶体的计算设计和实验表征

令人兴奋的是，这些蛋白质晶体的整体结构以及其中特定的蛋白质-蛋白质界面和计算设计的模型几乎完全相同。不仅如此，这种计算方法可以在保持空间群对称性的同时，系统地重新设计晶胞的尺寸。

此外，这种方法可以实现原子精度的可编程设计，并且所设计的晶体具有高度多孔性且极其热稳定，可以在95℃和高温高压灭菌等极端环境中保持高度稳定性。

晶体设计可系统调节晶格尺寸，高度多孔且具有极强的热稳定性

总而言之，通过自组装设计蛋白质结晶和创建宏观三维蛋白质材料的能力是蛋白质设计的一个重大进步。该研究开发的通用型计算方法超越了之前的工作，通过设计侧链-侧链相互作用，实现了原子精度的编程，并在蛋白质的初级序列中完全编码了晶体组装信息。

利用设计的蛋白质三维晶体作为结构支架制备金纳米粒子超晶格

这些计算设计的蛋白质晶体是一类新型生物材料，可以大规模制备和纯化，并且在极端条件下保持稳定。晶体的高孔隙率和复杂的孔道结构，晶格尺寸的可调性，以及仅通过混合组件触发结晶的能力，使得众多基于这种方法的生物技术和医学应用成为可能。

论文共同第一作者李喆博士表示，蛋白质结晶一直很神秘，需要大量的工作和一些偶然的运气，才能让这些不规则的分子形成有序的晶体结构。而我们的工作表明，现在有可能设计出全新的蛋白质，以精确和可预测的方式形成晶体。

论文共同第一作者王顺智博士表示，我永远不会忘记那个时刻——第一次将蛋白质晶体的X射线衍射模型与计算设计模型进行比较，而它们几乎完美匹配。在最初的成功基础上，我们紧接着使用相同的基本原则设计了更多的晶体。