《细胞》：好脂肪，办坏事！西湖大学团队揭秘多不饱和脂肪酸促进肿瘤转移的双重机制

脂类作为细胞基本组成成分，在生物体中扮演着多种重要角色，包括能量储存、细胞膜的构成、代谢调节等等。那么在癌细胞转移过程中，脂类又扮演了什么角色呢？它们是不是让癌细胞实现成功转移的关键呢？

为了解答这一问题，近期，西湖大学/西湖实验室邹贻龙和王曦团队发表了一项重要研究成果。他们系统性地解析了支持卵巢癌细胞远端转移的代谢基础，并揭示了多不饱和脂肪酸（PUFA）在肿瘤转移不同阶段发挥的双重作用。

具体来说，研究先是发现，与原发肿瘤相比，转移性卵巢癌细胞富含PUFA，随后进一步证实，在肿瘤转移早期阶段，PUFA磷脂合成酶ACSL4可通过调控PUFA代谢，来增强癌细胞的膜流动性和侵袭性，帮助癌细胞穿越血管壁并在目标器官中定植。

而在转移的晚期阶段，高水平的PUFA会经由ECI1和ECH1基因介导的不饱和脂肪酸β-氧化通路，为癌细胞转移后生长提供能量。

研究发表在著名期刊《细胞》上。

论文首页截图

为了找到那些擅长转移的癌细胞具有哪些特点，研究人员通过分析癌症转移图谱（MetMap）和癌症治疗反应门户网站（评估药物敏感性）中的数据，发现卵巢癌等具有高转移潜力的癌细胞对铁死亡诱导剂更敏感。

鉴于铁死亡与脂质氧化有关，研究人员又对10名卵巢癌患者的原发和转移肿瘤细胞进行了脂质组学分析，结果显示，与原发肿瘤相比，转移性卵巢癌细胞中PUFA水平更高，单不饱和脂肪酸（MUFA）水平更低。这一结果提示，肿瘤细胞的脂质组成或许对其转移能力具有调控作用。

大数据分析

接下来，为了进一步观察脂质组成对卵巢癌转移的调控作用，研究人员将具有极高转移能力和铁死亡敏感性的人卵巢癌细胞系ES-2，进行两轮体内筛选，建立了两个高效卵巢癌转移小鼠模型（ES-2-MC2-Hep和ES-2-MC2-Lung，肝脏和肺部转移成功率达到100%），成功模拟了卵巢癌的腹腔转移和血行转移。

模型的建立

随后通过在卵巢癌转移小鼠模型中进行以代谢基因为重点的大规模CRISPR筛选后，研究人员识别出了多个与卵巢癌转移相关的重要基因。其中NMNAT1被鉴定为卵巢癌肝转移和肺转移的关键促进因子，而ACSL4（一种调控铁死亡和不饱和脂肪酸代谢的酶）则被鉴定为卵巢癌肺转移的关键促进因子。

基因筛选

既往研究显示，ACSL4能特异性催化不饱和脂肪酸转化为脂酰辅酶A，参与细胞膜磷脂合成，以此提高细胞膜的流动性来实现许多细胞功能。因此，研究人员主要探讨了ACSL4调控卵巢癌肺转移的机制。

结果发现，ACSL4可通过调控PUFA代谢，来增强癌细胞的膜流动性和侵袭性，帮助癌细胞穿越血管壁（即促进癌细胞血管外渗），方便其在肺部定殖（这一步通过基因敲除和ACSL4抑制，以及外源性补充PUFA进行了验证）。

ACSL4调控PUFA磷脂合成促进卵巢癌肺转移的机制

 更重要的是，研究人员发现，ACSL4的这种促进癌细胞血管外渗作用也可在SK-HEP-1肝癌和4T1乳腺癌模型中观察到。这提示，ACSL4的这种作用可能具有普适性。

鉴于癌细胞血行转移有两个关键步骤，一个是从血管中出来去要转移的器官驻扎（转移前期阶段），另一个就是驻扎后的生长（转移后期阶段）。但伴随着实验的进行，研究人员也发现了一个现象，就是ACSL4只能阻止癌细胞从血管里出来这步，因为敲除ACSL4对体外增殖肿瘤和皮下肿瘤生长没有影响。那么在转移后期阶段，又有哪些基因发挥了作用呢？

于是研究人员重新回看CRISPR遗传筛选的结果，并比较了转移前后肿瘤细胞中sgRNA丰度，结果发现，ABHD6、ECI1、ECH1和MDH1是癌细胞转移后期存活的关键基因，其中ECI1和ECH1对PUFA的氧化利用至关重要。

基因再筛选

通过进一步的代谢实验，研究人员也揭示了在转移的晚期阶段，高水平的PUFA会经由ECI1和ECH1基因介导的不饱和脂肪酸β-氧化通路，为癌细胞转移后生长提供能量。

以上结果表明，PUFA在肿瘤转移过程中发挥了双重作用。

PUFA的双重作用

基于PUFA的双重作用，研究发现，在卵巢癌和黑色素瘤小鼠模型中，联合敲除ACSL4和ECH1，不仅可以有效抑制肿瘤细胞的远处转移，还成功控制了肿瘤细胞整体的血运转移负担。

总之该研究揭示了PUFA在癌症转移中有着支持癌细胞的迁移，又为其生长提供能量来源的双重作用。而针对脂质代谢的干预策略，也为开发转移性癌症治疗药物提供了新的思路。