DNA编码化合物库技术中化学反应的开发

在DNA编码化合物库构建过程中，最大挑战之一就是需要在DNA上高收率地合成具有化学多样性的小分子。由于DNA编码化合物库中的合成反应不仅需要有高的反应转化率，而且还需要与DNA有相当的兼容性（对DNA不能造成损害）。而出于对DNA稳定性的考虑，寻找能够与DNA兼容的化学反应类型也成为目前DNA编码化合物库的一个长期探索和研究的方向，也直接影响了DNA编码化合物库的化学空间的拓展。对新反应探索是一个没有止境的话题，那么我们在探索DNA上的反应类型的时候，有没有方向性呢，还是仅仅依靠广撒网的方式来筛选新反应呢？如何能够快速地找到高效构建类药性小分子的化学反应呢？

Dean G. Brown 和 Jonas Bostr？m于2016年的一篇文章[1]中分析比较了在2014年和1984年里，哪些化学反应被广泛地应用于药物化学合成策略中。这些备受化学家们宠爱的反应类型也许能为DNA编码化合物库中新反应的探索提供一些方向，也为我们找到一些适用于DNA的新反应探索中的盲区。

Figure 1中列出了在2014年和1984年在药物化学中频繁使用的20个化学反应类型，其中最被频繁使用到的反应有：1）酰胺键的构建；2）SNAr反应；3）上/脱Boc保护反应；5）酯基水解；6）Suzuki-Miyaura偶联反应。当然杂环的构建在药物化学中一直备受青睐，但现在许多杂环的结构可以直接通过购买商业化的试剂获取，而不是单纯地依赖合成方法构建。所以，杂环的合成在现代药物化学合成中的应用是有所下降的（与1984年的使用频率做对比）。而像Suzuki反应，Sonogashira反应和Buchwald-Hartwig反应虽然发现的时间较晚（分别是在1981年，1975年和1994年被首次报道），但是其合成方法成熟以后，迅速在药物合成中被广泛使用，成为非常重要的C-C键，C-N键的构建方法。

从上表中，我们很容易找出哪些是“备受宠爱的”反应类型并且在DNA上已经实现并已经用于库的构建，哪些反应目前还只能应用在小分子合成上。其中，形成C-N键的反应如酰胺缩合，亲核取代，还原胺化，Buchwald偶联和亲核试剂与胺的反应等等都已经在DNA上实现；形成C-C键的反应如Suzuki，Sonogashira偶联反应在DNA上也有详细报道，但是芳基锂与亲电试剂的反应因为严格要求无水无氧和低温，现在还完全没有应用于DNA上；同样，构建醚键的反应，如常用的Mitsunobu反应，因为严格要求无水无氧所以目前还没有在DNA上有报道；除此以外，构建C-X键的芳基卤化反应和重氮化/亲核取代反应也因为其反应条件较为苛刻而暂时没有报道。那这些反应所构建的药物结构是否就无法在DNA编码化合物库中实现了呢？答案当然是否定的，那如何能够在DNA上实现这些反应，也许就是DNA编码化合物库需要探索的方向。

为了扩展DNA上的反应类型，也出现了如固相合成DNA编码化合物库这样的新的建库方式，通过固相的合成方式（如CPG， DEAE sepharose）可以不使用水溶液溶解DNA，整个反应体系只在有机溶剂中进行，从而让一些对水敏感的反应类型可以在DNA上实现，增加了on-DNA反应的多样性，扩大了底物的范围[2] ；除了固相合成的方法以外，也有科研小组使用特殊的碱基序列来提高DNA对酸的稳定性，从而在DNA上实现了强酸参与的有机反应。例如，最近在Chemical Science上报道的一篇文章[2]“一种有效地通过DNA编码化合物库构建药物结构的方法：酸和一价金参与的6-胸腺嘧啶DNA上的杂环合成”就是在CPG上连接了一段6个胸腺嘧啶的特殊碱基序列，一定程度上提高了DNA对强酸的耐受性，进而实现了无水条件下三氟醋酸参与的咔琳合成（Table 1）和无水条件下一价金与强路易斯酸三氟醋酸银催化的吡唑合成(Table2)。

综上所述，扩展DNA编码化合物库的反应多样性是一个极具挑战性的领域，需要我们不断探索。(生物谷Bioon.com）

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