2023年2月Science期刊精华

2023年2月份即将结束，2月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1. Science：我国科学家成功破解在核小体中读取H3K79me2的蛋白menin

doi:10.1126/science.adc9318

在一项新的研究中，中国香港大学化学系的Xiang David Li教授与香港大学生物科学学院的Yuanliang Zhai博士、香港大学生物医学学院的Jason Wing Hon Wong博士和Xiucong Bao博士合作，在了解我们的DNA中编码的遗传信息如何被读取以及为什么读取这些信息时出现错误往往会导致发育缺陷或癌症方面取得了关键的突破。相关研究结果发表在2023年2月17日的Science期刊上，论文标题为“Menin 'reads' H3K79me2 mark in a nucleosomal context”。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adc9318。

在这项新的研究中，这些作者专注于组蛋白H3赖氨酸79的甲基化标记（H3K79me2）。在人类细胞中，这一标记存在于活跃表达的基因中。哺乳动物胚胎中H3K79me2的丢失会导致多种发育异常，包括生长受损、心脏扩张和死亡。另一方面，在诸如儿童白血病之类的多种癌症中，H3K79me2被发现处于异常高的水平和错误的位置（比如促癌基因）。

Li教授的实验室花了五年多的时间来开发他们的新工具。他们没有使用组蛋白的一个小片段，而是用化学方法合成了完整的核小体，带有升级的三功能钩子和H3K79me2作为诱饵。利用这项新技术，他们成功地确定了一种叫做menin的蛋白是H3K79me2的读取蛋白。为了了解menin如何读取H3K79me2标记，他们采用了一种称为低温电镜的前沿技术，以可视化观察这种相互作用的分子细节。Li教授说，“揭示menin如何结合H3K79甲基化的细节是设计新药物来治疗与[失调的]H3K79me2相关的癌症的关键

2.Science：为何有些癌症患者对免疫疗法没反应？其体内或缺少特殊的关键免疫细胞！

doi:10.1126/science.abg2752

如今，免疫疗法极大地改变了癌症患者的护理，比如在晚期黑色素瘤（一种最具致死性的人类皮肤癌）患者中，自从2011年引入了免疫疗法以来，其5年生存率从不到10%上升到了50%以上；然而，仅有一半的黑色素瘤患者会对免疫疗法产生反应，而且并没有产生反应的患者也面临着艰难的未来。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“CD5 expression by dendritic cells directs T cell immunity and sustains immunotherapy responses”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，对免疫疗法产生反应和不产生反应患者之间的差异或许与机体中名为CD5+ 树突状细胞的免疫细胞有关，因为其细胞表面携带有名为CD5的特殊蛋白。研究者表示，如果机体肿瘤中含有更多的CD5+ 树突状细胞，那么包括黑色素瘤在内的多种癌症类型的患者的寿命或许更长，而树突状细胞缺乏CD5的小鼠则并不会对免疫疗法做出更好的反应。

为何有些癌症患者对免疫疗法没反应？其体内或缺少特殊的关键免疫细胞。图片来源：Science (2023). DOI:10.1126/science.abg2752

这一研究结果或许表明，旨在增加CD5+树突状细胞数量或活性的补充疗法或许能将免疫疗法的救命益处扩大到更多癌症患者机体中。Eynav Klechevsky博士说道，如今免疫疗法已经彻底改变了人类癌症的治疗，但仍然有很多癌症患者并不会因这种疗法而获益。一些患者对某种形式的免疫疗法不会产生反应的部分原因在于其机体中树突状细胞群的数量被大幅减少了，于是研究人员正在开发一种新型基于免疫的方法来增强这些表达CD5的树突状细胞的活性，旨在帮助更多患者对免疫疗法产生反应。

免 疫系统能通过激活名为T细胞的免疫细胞来识别并杀灭肿瘤细胞，从而抵御癌症，作为回应，肿瘤细胞则会操控免疫检查点系统（一种能预防T细胞错误攻击健康细胞的保障措施）从而蒙蔽T细胞使其不再理会它们，免疫检查点阻滞疗法能通过阻挠肿瘤细胞的操控来发挥作用，从而就能使得T细胞识别并摧毁肿瘤，但即使有了这些治疗，一些患者机体的T细胞仍然无法有效发挥其作用。于是研究者Klechevsky等人就推测，对免疫疗法不产生反应的患者或许存在树突状细胞的问题，如果将T细胞比喻为足球场上的球员的话，那么树突状细胞就是教练，其能让球员为比赛打起精神并给其下达指令，如果没有树突状细胞的话，T细胞就会被压制且会漫无目的。通过分析来自人类癌症基因组数据库中的数据，研究人员发现，如果患者机体肿瘤中存在高水平的CD5+ 树突状细胞，那么癌症患者的病情或许会变得更好，这些癌症患者包括皮肤癌、肺癌、骨癌和软组织癌、乳腺癌和宫颈癌等。对人类细胞和小鼠进一步分析后，研究者发现，CD5+ 树突状细胞或许是有效对抗肿瘤的T细胞活性所必须的，来自人体的CD5+ 树突状细胞能非常强有力地诱导T细胞激活并增殖，而患肿瘤的小鼠对免疫疗法的反应很弱，如果其树突状细胞上缺失CD5的话或许就无法有效排斥肿瘤了。

3.Science：揭示迷幻药通过激活细胞内5-HT2A受体来促进神经可塑性

doi:10.1126/science.adf0435

位置、位置、位置是迷幻药的关键，迷幻药可以通过迅速重建神经细胞之间的连接来治疗精神疾病。在一项新的研究中，来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员发现，让神经元内部的血清素2A受体（serotonin 2A receptor, 5-HT2AR）接触参与促进新连接的生长，但是与神经细胞表面的相同受体接触则不会。相关研究结果发表在2023年2月17日的Science期刊上，论文标题为“Psychedelics promote neuroplasticity through the activation of intracellular 5-HT2A receptors”。

论文通讯作者、加州大学戴维斯分校化学副教授、生物化学与分子医学副教授David E. Olson说，这些发现将有助于指导发现治疗抑郁症、创伤后应激障碍和其他疾病的新药物。

培养基中血清的存在影响5-HT2AR的细胞定位。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adf0435。

麦角酸二乙基酰胺（LSD）、二亚甲基双氧苯丙胺（MDMA）和裸盖菇素（psilocybin）等药物在治疗以神经连接丧失为特征的多种精神障碍方面显示出巨大的前景。在实验室研究中，单剂量的这些药物可以使神经细胞迅速生长出新的树突，并在这些树突上形成新的树突棘。Olson称这组药物为“精神重塑剂（psychoplastogen）”，因为它们有能力在大脑中再生和重塑神经连接。

4.Science：揭示细胞凋亡的严格调控对于预防癌症和神经变性发生的重要性

doi:10.1126/science.ade5750

在动物机体中，一种称之为细胞凋亡的程序性细胞死亡过程能确保细胞在应该死亡的时候发生死亡，而细胞凋亡蛋白抑制因子（IAPs，inhibitor of apoptosis proteins）所控制的对立力量则能抵御防止细胞过度死亡，这些相互竞争的细胞程序或能帮助维持不受控制的细胞生长（比如癌症）和过度细胞死亡（比如在退行性疾病中所观察到的）之间的平衡。

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Structures of BIRC6-client complexes provide a mechanism of Smac-mediated release of caspases”的研究报告中，来自美国达纳法伯癌症研究所等机构的科学家们通过研究利用低温电镜技术首次揭示了蛋白质BIRC6（一种IAP）如何在分子水平上发挥作用来抑制程序性细胞死亡，结果发现，BIRC6能发生配对形成一种碗状结构，在该结构的中心就是能捕捉caspase的受体，从而就会导致caspase的降解并能预防其进一步诱发细胞死亡过程。

这种抗细胞凋亡的活性能被一种名为Smac的特殊蛋白所阻止，Smac能结合碗状结构中的受体，当caspases和Smac同时存在时，细胞死亡和细胞保存的力量之间的拉锯战就会随之而展开。如果Smac获胜并能与BIRC6复合体结合的话caspase就能自由地诱发细胞凋亡过程，此外，Smac能紧密、不可逆且持久地与BIRC6进行结合，因此其就能有      效关闭BIRC6的任何抗细胞凋亡活性。

诸如BIRC6等IAPs一直是开发新型癌症药物非常有吸引力的靶点，因为在癌症存在的情况下对其进行关闭或能促进癌细胞的死亡，药物开发者如今已经开发了几代能模拟Smac蛋白的药物，但其在临床试验中对患者表现出的益处非常有限，这项最新研究中，研究人员通过研究或许有望通过揭示直接靶向作用BIRC6的途径来开发出更有效的Smac模拟药物。

5.Science：科学家发现一种有望抑制流感病毒复制的新型化合物

doi:10.1126/science.add0875

病毒会利用宿主细胞的分子曲目来进行复制，近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Inhibition of cellular RNA methyltransferase abrogates influenza virus capping and replication”的研究报告中，来自伯恩大学等机构的科学家们通过研究希望利用这一点来帮助开发治疗流感的新型疗法。文章中，研究人员识别出了一种特殊化合物，其或能抑制机体自身的甲基转移酶MTr1，从而就能限制流感病毒的复制；这种化合物还被证明能有效在肺部组织和小鼠研究中发挥作用，当与已经获批的流感药物联合使用时还能表现出一定的协同效应。

为了复制，病毒就需要进入宿主细胞，在宿主细胞中其会以DNA或RNA的形式引入遗传信息，这些分子蓝图能被宿主细胞用来产生新的病毒，为了能将外源性核酸与自身的核酸进行有效区分，细胞就会利用一类标签系统，比如，其自身的RNA会被贴上一种“分子帽”的标签，从而就会被识别是无害的，而且这还能促使机体免疫系统仅对威胁做出具体的反应。这种特殊的“分子帽”是伊红甲基化的核苷，即一种能吸附到RNA链末端的小分子，以这种方式进行标记，RNA就不会诱发宿主机体的免疫反应，然而，如果细胞中存在缺失这种“帽状结构”的RNA的话，其就会被免疫受体RIG-I所识别，而且免疫系统也会被提醒。为了躲避这种情况，流感病毒就会进化出一种特殊的机制，其会从细胞的RNA分子上窃取“分子帽”结构，并将其转移到自身的RNA中，这一过程称之为“戴帽机制”（cap-snatching）。

科学家发现一种有望抑制流感病毒复制的新型化合物。图片来源：Science (2023). DOI:10.1126/science.add0875.

研究者Hiroki Kato教授说道，酶类MTr1能为细胞中的mRNA提供“帽状结构”从而发挥细胞“核酸标记器”的作用，如今研究人员通过研究就能发现流感病毒在多大程度上会依赖酶类MTr1的功能。尽管诸如SARS-CoV-2等其它病毒也能给自身的RNA分子戴上帽子，但流感病毒主要依赖于窃取已经存在的“帽状结构”，如果细胞中MTr1的功能被阻断，就不会存在能转移到病毒RNA上的“帽状结构”，酶类MTr1的活性对于细胞中流感病毒的复制非常重要。

研究人员希望能利用流感病毒的这种依赖性来帮助开发治疗流感的新型疗法，为此他们寻找能专门抑制MTr1功能的抑制剂，此外他们还调查了受感染组织中的特殊物质是如何影响所产生的病毒颗粒，他们对小鼠模型和人类肺部组织进行了相关测试，这些所谓的肺部移植物来自已经接受肺部手术的患者。研究者表示，在数以千计的候选物中，他们识别出了一种特殊分子，其或能抑制人类肺部移植物中的MTr1功能，同时还能在小鼠体内抑制MTr1的活性。这种抑制剂是名为三氟甲基杀结核菌素(TFMT，trifluoromethyl tubercidin)的天然产物的衍生物，TFMT则是由链霉菌属的细菌所产生，研究人员希望利用本文研究成果开发出治疗流感的新型疗法。

6.Science：科学家识别出与机体昼夜时钟相关的基因表达的性别和年龄差异

doi:10.1126/science.add0846

昼夜节律钟能调节人类机体的生理学特征，然而，在人类中，组织特异性基因表达节律的组织以及其如何取决于年龄和性别背后的分子机制，研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Sex-dimorphic and age-dependent organization of 24-hour gene expression rhythms in humans”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究发现了与昼夜节律钟相关的基因表达的年龄和性别差异，文章中，研究人员分析了从基因型-组织表达研究计划（Genotype-Tissue Expression project）中所获得的数据。

科学家识别出与机体昼夜时钟相关的基因表达的性别和年龄差异。图片来源：Science (2023). DOI:10.1126/science.add0846

此前研究结果表明，由于昼夜节律钟的作用，机体基因的表达会发生昼夜节律性的变化，尤其是在早晨和傍晚，但正如这项研究中研究人员发现的那样，关于因性别或年龄而导致的昼夜节律基因表达的差异，目前研究人员尚未进行太多的研究。

为了找出是否这种差异存在，研究人员分析了来自基因型-组织表达研究计划中的数据，他们对数据库中的“捐赠者”进行过滤最后锁定了914人，并利用其机体的RNA数据特征作为一种算法的输入来给既定的组织样本分配一个昼夜节律阶段，这或许就能促使研究人员注意到诸如蛋白质（其已经被遗传性地表达了）等存在的材料的水平，当研究人员对46份组织样本进行分析后发现，在昼夜节律周期的不同部分，不同的水平能表现出不同的基因表达情况。

当观察组织样本的来源时，研究人员观察到了组织类型之间、男性和女性捐赠者之间以及年轻和年长捐赠者之间的差异；更具体而言，他们发现，与机体代谢相关的基因表达要比其它机体组织更具有节律性，而大脑组织则较少，此外研究者还发现，与男性相比，女性机体的节律性要更强一些，而且年轻人的节律性也要比老年人更强一些。

7.Science：揭示外显子连接复合物在调节基因表达中起着关键作用

doi:10.1126/science.abj9090

在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学的研究人员揭示了一个长期存在的谜题，涉及人类基因被修改的一种常见方式，即RNA甲基化。这一发现可能对治疗疾病的基因疗法以及我们对基因表达、发育和进化的看法产生影响。相关研究结果发表在2023年2月17日的Science期刊上，论文标题为“Exon architecture controls mRNA m6A suppression and gene expression”。论文通讯作者为芝加哥大学生物化学与分子生物学教授Chuan He博士。

He及其研究团队发现，细胞不会选择某些位点进行甲基化；相反，它们会选择不进行甲基化的地方。他们认为这种机制在于mRNA的连接处。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abj9090。

RNA在细胞中由DNA转录而产生后，会被切割。mRNA的一些部分被切掉，剩下的部分被一种叫做“外显子连接复合物（exon junction complex）”的分子连接在一起。

这些作者发现这些外显子连接分子影响着mRNA的特定片段是否可以发生甲基化。如果RNA片段很短，位于其任何一端的两个体积较大的外显子连接分子会阻止任何甲基化的发生。但是较长的RNA片段，由于两个外显子连接分子之间有更多的空间，就会暴露出来，可以被甲基化。这些作者解释说，这一发现可能对生物学和医学都有重大影响。

8.Science：科学家成功将表观遗传学与数学进行整合从而更好地预测并阻断癌细胞的行为

doi:10.1126/science.aaw3835

如今人们普遍认为，癌症是一种基因和基因功能获得性缺陷而诱发的一种疾病，近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Epigenetics as a mediator of plasticity in cancer”综述文章中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究提出了新的定量方法来更好地定义并测定基因功能的缺陷（即表观遗传学特征），以及其与癌症遗传蓝图的相互影响。

表观遗传学以及其通过对基因区域的化学改变来开启或关闭基因的能力，以及细胞核内DNA的包装方式是许多生物学过程的一个关键特征，比如胚胎发育等。研究者Feinberg解释道，在癌症发生过程中，表观遗传学的改变会促进表型的可塑性，即肿瘤细胞的行为发生持续性的改变或会帮助癌症侵入周围组织，并转移到其它器官且躲避宿主机体的自然防御机制（比如免疫反应）和化疗的攻击。在癌症中，这种可塑性预示着恶性细胞有能力改变状态并侵入全身的其它细胞和组织并维持其生存状态。

科学家成功将表观遗传学与数学进行整合从而更好地预测并阻断癌细胞的行为。图片来源：Science (2023). DOI:10.1126/science.aaw3835

如今数学能提供强大的工具来将癌症中的表型可塑性与驱动其的表观遗传学改变联系起来，尤其是，对熵(entropy，信息的不确定性)的测定能被应用于表观遗传学研究中，随着癌症的不断进展，控制细胞行为的表观遗传学信息就会被侵蚀，这样研究人员就能识别出表观基因组中发生这种情况的位点以及驱动熵值增加的基因。研究人员表示，定量分析癌症表观遗传学蓝图的新方法或能提供一种特殊工具来帮助理解遗传学和癌症发育和生长的其它驱动因素之间的关联，以及其与介导癌症蓝图的表观遗传学网络之间的关联。

9.Science：新研究揭示植物乳杆菌的细胞壁可促进慢性营养不良小鼠的生长

doi:10.1126/science.ade9767

体型和体重的增长是每个个体在本体发育过程中的一个内在过程。最高的生长速率发生在出生后，而在哺乳动物中，这是由生长轴（somatotropic axis）调控的，在生长轴中，生长激素（growth hormone, GH）指示肝脏和外周组织产生胰岛素样生长因子-1 (insulin-like growth factor–1, IGF-1)，以促进器官和系统的生长。营养对生长是最重要的，长期营养不足会引发生长激素抵抗状态，表现为IGF-1的循环水平过低，导致发育不良。

近期的研究已表明，不仅是营养物，而且肠道菌群的成分在塑造宿主的生长动态方面也是至关重要的。以前，来自法国里昂高等师范学校和捷克科学院微生物研究所的研究人员已确定肠道菌群是缓冲慢性营养不良对小鼠出生后系统性生长的有害影响所必需的。他们还发现，微生物刺激通过改善外周组织的生长激素敏感性和增加IGF-1的循环水平来支持幼年生长轴的活动。此外，利用单菌小鼠（monoxenic mice），他们因植物乳杆菌（Lactiplantibacillus plantarum）菌株LpWJL在饮食诱导的发育不良的果蝇模型中促进生长的能力而选中了这种菌株，并以一种严格依赖菌株的方式重现了复杂的肠道菌群对营养不良小鼠的生长轴和幼年生长的有益影响。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade9767。

在一项新的研究中，这些研究人员在一种新的饮食引起的常规动物发育不良的临床前模型中研究了菌株LpWJL对小鼠出生后生长的影响。他们研究了这种肠道细菌引发的复杂的局部和全身适应性从而在慢性营养不足的情况下改善全身生长的细菌线索和宿主机制。相关研究结果发表在2023年2月24日的Science期刊上，论文标题为“Microbe-mediated intestinal NOD2 stimulation improves linear growth of undernourished infant mice”。

在这种新的临床前模型中，小鼠没有小肠炎症，但与隐窝细胞增殖的改变有关。利用这种模型，他们发现菌株LpWJL通过协调幼年宿主的代谢和激素变化，维持了营养不良的常规动物的出生后生长，表现为IGF-1和胰岛素的循环水平和活性的改善。他们发现从菌株LpWJL分离出来的细胞壁以及模式识别受体NOD2的配体是刺激动物生长的充分的细菌线索。此外，他们在营养不良的常规动物中发现NOD2在肠上皮细胞中对菌株LpWJL介导的改善肠隐窝细胞增殖、受到I型干扰素调节的基因诱导、IGF-1产生和促进出生后生长是必要的。

10.Science：揭示采采蝇的挥发性性信息素，有助于控制锥虫病传播

doi:10.1126/science.ade1877

采采蝇（tsetse flies）是在撒哈拉以南非洲引起人类和动物疾病的锥虫的载体。历史上，采采蝇和它们传播的锥虫对这个地区的健康和发展产生了极为不利的影响。由于锥虫病对人类和家畜的影响，采采蝇仍然是该地区农村贫困的一个主要原因。此外，由于气候变化，预计采采蝇的地理范围将扩展到新的地区，从而使更多的人和家畜面临危险。尽管进行了一个多世纪的采采蝇研究，但尚未发现挥发性的性信息素。由于信息素已被成功地用于控制多种其他昆虫，因此在采采蝇中鉴定信息素可能有助于控制它们和锥虫病。

为了确定采采蝇的挥发性信息素，来自美国耶鲁大学的研究人员在一项新的研究中，使用了气相色谱-质谱法（GC-MS）。他们研究了采采蝇对信息素的行为反应以及对其他喷洒了信息素的采采蝇的行为反应。为了阐明信息素的细胞效应，他们分析了它们在采采蝇触角的嗅觉神经元中引起的电生理反应。他们同时分析了雄性和雌性采采蝇。尽管他们关注采采蝇（Glossina morsitans），但他们也使用了相关物种Glossina fuscipes，即导致非洲人类锥虫病病例最多的物种。他们还研究了锥虫感染对采采蝇的化学特征和性行为的影响。相关研究结果发表在2023年2月17日的Science期刊上，论文标题为“A volatile sex attractant of tsetse flies”。

采采蝇的挥发性化学物。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade1877。

当引入一种简单的交配模式时，成对的采采蝇在几秒钟内开始交配。如果该诱饵被掺入了雌性采采蝇提取物，单只雄性采采蝇就会降落在该诱饵上并保持几分钟，但如果该诱饵被掺入了雄性采采蝇提取物则不会如此。通过使用GC-MS，这些作者确定棕榈油酸甲酯（methyl palmitoleate, MPO）、油酸甲酯（methyl oleate, MO）和棕榈酸甲酯（methyl palmitate, MP）是由采采蝇产生的能引起强烈行为反应的挥发性化合物。这三种化合物都有一个16碳的非支链骨架。他们专注于MPO，它在这种诱饵实验中引起雄性采采蝇的强烈反应。这种反应依赖于采采蝇的触角。在T型迷宫中，MPO也引起了雄性采采蝇的吸引反应。雄性采采蝇飞向涂有MPO的雌性Glossina fuscipes，而不飞向未涂有MPO的作为对照的Glossina fuscipes。

这些作者描述了采采蝇和Glossina fuscipes触角的嗅觉神经元。他们确定了采采蝇触角上对MPO有反应的一类神经元。这种反应在性别上是二态的，这类神经元也对某些在野外吸引采采蝇的气味有反应。在他们的生理或行为测试中，MPO对Glossina fuscipes几乎没有任何影响。这两种物种的信息素谱是不同的。值得注意的是，用锥虫感染已交配的采采蝇后，它们的化学物库中出现了21种小分子挥发性化合物。感染也降低了雌性采采蝇的性接受能力。（生物谷 Bioon.com）