Nat Nanotechnol | 警惕！江桂斌/宋杨合作聚苯乙烯纳米颗粒会诱导渐冻症
来源：生物探索 2024-06-10 10:36
该研究将环境污染物与LLPS蛋白联系起来，并提出了将PS暴露与TDP43蛋白病变联系起来的特定机制。
中国科学院生态环境研究中心江桂斌及宋杨团队合作在Nature Nanotechnology 在线发表题为“Polystyrene nanoparticles trigger aberrant condensation of TDP-43 and amyotrophic lateral sclerosis-like symptoms”的研究论文，该研究发现聚苯乙烯纳米颗粒引发TDP-43的异常凝结和肌萎缩侧索硬化症样症状。
当暴露于PS时，细胞承受内部氧化应激，导致TAR DNA结合蛋白43 kDa (TDP-43)聚集，引发ALS样特征。此外，氧化后的热休克蛋白70无法将TDP-43护送回细胞核。胞质中TDP-43的积累促进了PS与TDP-43之间形成络合物，促进了TDP-43的凝结和凝固。这些发现通过计算机和体内实验得到了证实。该研究阐明了纳米颗粒诱导的独特毒理学机制，并为环境污染与神经退行性疾病之间的联系提供了见解。
肌萎缩侧索硬化症是一种致命的神经性疾病，它会攻击神经元，主要影响人体的运动系统。大约10%的ALS患者被认为具有家族性特征或基因，90%的ALS病例是散发的。同时，随着时间的推移，环境因素可能引发运动神经元的退化。TAR-43是一种主要的细胞核RNA和DNA结合蛋白ALS病例的病理特征。正常情况下，TDP-43主要被抑制在细胞核内，在RNA调控中发挥多种细胞功能；而在病理或应激条件下，TDP-43发生翻译后修饰，导致其细胞质积累和聚集。
事实上，TDP-43的错误定位和聚集在各种神经系统疾病中普遍存在，包括ALS(约97%的患者)、额颞叶痴呆(约50%的患者)和阿尔茨海默病(30-50%的患者)。在ALS患者中，病理性TDP-43从颗粒运动皮层的投射神经元和脑干/脊髓的体运动神经元扩散到其他区域。近年来有证据表明，生理上的TDP-43在细胞应激的作用下，是由液-液相分离(LLPS)驱动的，即生物分子从稀水相移动到凝聚解混相，形成生物分子凝聚体，发挥生理功能。
在细胞应激过程中，TDP-43的一部分参与应激颗粒(SGs)的组装，并保护TDP-43免受疾病相关的异常磷酸化。热休克蛋白70 (Hsp70)可以通过与TDP-43结合，维持细胞核或细胞质TDP-43正常的生理LLPS行为。TDP-43作为一种对外部刺激高度敏感的蛋白，可能会在LLPS的驱动下，对MNPs作为外源物质进入细胞所引起的应激作出反应，从而形成细胞内凝析物。纳米粒子表面自由能高，易于吸附遇到的生物分子，因此，内化MNP与TDP43凝析物的空间位置关系，以及MNP吸附如何影响胞质TDP43凝析物的定位和组装是值得研究的。
PS加重了TDP-43的病理倾向（Credit: Nature Nanotechnology）
该研究将环境污染物与LLPS蛋白联系起来，并提出了将PS暴露与TDP43蛋白病变联系起来的特定机制。这种暴露通过氧化应激和Hsp70的耗竭导致核TDP-43的LLPS异常，进一步促进了TDP-43的液固相转变和病理聚类。此外，PS@TDP-43复合体的产生增加了TDP-43淀粉样蛋白颤动的可能性。值得注意的是，尽管PS暴露会导致与ALS相关的表型，但它也与广泛的应激反应有关，包括神经炎症和氧化应激反应。TDP-43病理在患者的大脑中仍然相当稀少。这些发现为评估超细颗粒如何引发或加剧NDDs提供了新的证据和视角，对PS暴露的风险评估和健康结果的预防具有重要意义。
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