Nat Immunol：辅助T细胞的“害群之马”—Th9细胞或有望帮助开发人类精准化过敏症疗法

过敏性疾病是一个主要的全球健康问题，产白介素-9的辅助T细胞（Th9 cells）能促进过敏性炎症的发生，然而Th9细胞的效应器功能目前研究人员尚未完全理解，因为其谱系的不稳定性往往会给研究人员的研究带来一定的挑战。近日，一篇发表在国际杂志Nature Immunology上题为“Dynamic chromatin accessibility licenses STAT5- and STAT6-dependent innate-like function of TH9 cells to promote allergic inflammation”的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过研究揭示了Th9细胞驱动机体过敏性疾病的分子机制，相关研究结果或有望帮助开发出治疗携带高水平Th9细胞的过敏性疾病患者的新型精准化疗法。

医学博士Daniella Schwartz说道，Th9细胞有点像辅助T细胞的“害群之马”（black sheep），他们需要异常完美的风暴才能出现，而且其也并不长寿，这或许就使其非常难以研究。而关于Th9细胞的另一个奇怪的地方就在于，其并不会在看到抗原的情况下仍然保持功能。当T细胞遭遇病毒、细菌或其它病原体时，其功能就会被打开，从而就会促进其加紧产生称之为细胞因子的炎性蛋白，并进一步通过JAK-STAT信号通路来控制一系列免疫反应。T细胞的主要开启开关是当其受体识别到抗原时，这是一种特定的威胁识别特征，除了这种特殊的激活形式外，还有另一种称之为旁路激活的开关，其并不涉及T细胞受体。

旁路激活通常需要其它类型的危险信号来提示威胁，而Th9细胞真正不寻常的地方在于，即使没有这些危险的信号，其或许也会被开启。为了进一步研究Th9细胞在过敏反应过程中是如何被激活的，研究人员Schwartz等人在异位性皮肤炎（一种以干痒皮疹为特征的过敏性疾病）患者和健康志愿者机体中测定了T细胞中的IL9（由Th9细胞所产生的细胞因子），他们发现，来自过敏症患者机体的Th9细胞会对旁路激活产生反应，但来自健康志愿者机体中的Th9却不会产生反应。这或许就表明，存在某种检查点能防止健康人群中Th9细胞的非特异性激活；在过敏症患者中，研究者推测，这种检查点或许会被打破，因此即使没有利用抗原重新刺激细胞，研究人员也能促使细胞因子的产生。

辅助T细胞的“害群之马”—Th9细胞或有望帮助开发人类精准化过敏症疗法。

图片来源：Nature Immunology (2023). DOI:10.1038/s41590-023-01501-5

在大多数的辅助T细胞中，当抗原与T细胞受体结合时，这种高度特异性的识别过程就会促使T细胞细胞核中的DNA像线轴上的线一样被解开，从而就能打开编码产生细胞因子的DNA序列，并释放出一系列免疫反应。而当威胁被消除时，就不会有更多的抗原来刺激T细胞受体，这样细胞的功能就会被关闭，但DNA结构仍然是开放的，以便细胞能为未来可能的遭遇做好准备。研究者发现，Th9细胞拥有一种不同类型的调节机制，这些细胞会被称之为STAT5和STAT6的转录因子所激活，STAT5和STAT6能结合IL9周围的DNA开放区域从而激活基因的表达，不寻常的是，DNA会随着时间的推移发生关闭，最终关闭IL9的产生。

在健康人群中，这种开放和关闭机制就好像一个检查点一样，能管理一直处于开启的免疫反应，但当检查点在过敏症中被打断时，DNA仍然会处于开放状态，从就会使IL9基因保持开启状态并驱动过敏性炎症的发生。在Th9所驱动的过敏性哮喘的小鼠模型中，利用称之为托法替尼（tofacitinib）的药物来阻断JAK-STAT信号就能改善患者的疾病症状，托法替尼是一种被批准用于治疗类风湿性关节炎、特应性皮炎和其它炎性疾病的药物。研究人员通过分析来自过敏性哮喘患者的数据后发现，携带高水平Th9的患者机体中STAT5和STAT6相关基因的激活程度更高，这一研究发现就支持了这样一种观点，即Th9能作为一种生物标志物来帮助预测那些可能会对JAK抑制剂产生反应的患者，从而有望开发出治疗过敏性疾病的精准化疗法。

综上，本文研究结果表明，Th9细胞的不稳定性或许是一种在过敏症中被打断的旁路激活的负向检查点，而JAK抑制剂或许应当被用于Th9细胞扩增的过敏症患者的治疗。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Son, A., Meylan, F., Gomez-Rodriguez, J. et al. Dynamic chromatin accessibility licenses STAT5- and STAT6-dependent innate-like function of T_H9 cells to promote allergic inflammation. Nat Immunol (2023). doi：10.1038/s41590-023-01501-5