陈文标团队揭示巨噬细胞和中性粒细胞参与营养过剩诱导胰岛β细胞死亡过程的新机制

近年来，过度营养及不健康的饮食习惯导致的肥胖和二型糖尿病（T2D）的患病率急剧增加。肥胖会导致胰岛素抵抗，从而加重胰岛β细胞分泌胰岛素的工作负荷。二型糖尿病的发病机制与β细胞减少和持续的内质网应激有关。慢性应激引起β细胞功能障碍和减少，进而导致胰岛素分泌不足。尽管一些研究曾报道过持续的内质网应激可以诱导β细胞死亡，但这一过程的复杂调控机制尚不清楚，这已成为二型糖尿病研究中的热门话题。

2022年8月23日，美国范德堡大学陈文标教授团队在 Cell Reports 期刊发表的研究揭示了在二型糖尿病中，巨噬细胞与中性粒细胞协同调控胰岛β细胞死亡的机制，为治疗二型糖尿病及减缓病情恶化提供新的研究思路。

陈文标团队的前期研究表明，在胰岛素抵抗的斑马鱼模型中，RIPK3介导的胰岛炎症反应在持续内质网应激导致的β细胞减少过程中起着关键作用。在二型糖尿病进展过程中，胰岛内外的巨噬细胞数目显著增加，同时伴随着轻度炎症。过度营养导致的胰岛β细胞释放炎症因子，炎症因子吸引并激活巨噬细胞的入侵。目前，关于巨噬细胞在参与调控过度营养条件下胰岛β细胞数目减少的功能仍不明朗。

与此同时，在二型糖尿病和其他形式的非自身免疫性糖尿病的发病过程中，中性粒细胞在胰岛β细胞减少过程中的作用知之甚少。尽管中性粒细胞趋化因子CXCL8在二型糖尿病病理条件下的胰岛β细胞中的表达显著增加，中性粒细胞数量在二型糖尿病病人切片样本中并没有增加。推测是由于中性粒细胞的动态特性，因其寿命比巨噬细胞更短，运动性更强。因此，实时成像对确定中性粒细胞是否导致β细胞减少十分必要。

近期，陈文标团队的博士后杨槟源借助基因编辑、实时成像和药理学等手段，深入探究了营养过剩诱导胰岛β细胞减少过程中β细胞、巨噬细胞和中性粒细胞之间复杂关系。该研究表明，在过度营养条件下，入侵的巨噬细胞可以引起胰岛β细胞中Tnfα依赖的cxcl8a表达增加。Cxcl8a随后募集中性粒细胞，中性粒细胞攻击巨噬细胞接触过的β细胞并导致其死亡（图1）。

图1

此外，该研究进一步确认了这些机制在哺乳动物二型糖尿病模型系统中的保守性，发现巨噬细胞来源的TNFA可以诱导人或小鼠胰岛β细胞CXCL8家族成员的显著表达。在涉及持续内质网应激的两种胰岛β细胞减少的小鼠模型db/db和Akita中，胰岛外周及内部的中性粒细胞增加。在Akita小鼠中阻断中性粒细胞趋化性可减缓胰岛β细胞数量减少并减缓糖尿病进展。

图2

这项研究证明了中性粒细胞在持续内质网应激诱导的β细胞减少中的新功能，并揭示了营养过剩诱导的胰岛β细胞死亡需要复杂的β细胞-巨噬细胞-中性粒细胞通讯机制（图2）。这些新发现可以为保护β细胞功能，防止胰岛β细胞减少提供新的治疗和研究思路。