Nature：胰腺癌的“变形术”，科学家揭开肿瘤适应性的秘密武器——ecDNA

胰腺癌，这个被称为“沉默杀手”的癌症，以其难以早期发现和对治疗的惊人适应性而闻名于世。据统计胰腺癌的五年生存率仅为13%，这就使其成为全球最致命的癌症之一。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“MYC ecDNA promotes intratumour heterogeneity and plasticity in PDAC”的研究报告中，来自意大利维罗纳大学等机构的科学家们通过研究揭示了胰腺癌适应性的关键秘密—细胞外染色体DNA（ecDNA），相关研究结果或为理解胰腺癌的复杂性和寻找新的治疗策略提供了重要线索。

胰腺癌的可怕之处不仅在于其难以发现，还在于肿瘤细胞能够在恶劣环境中“变形”和适应，这种能力就使其在面对治疗时表现出极高的耐药性，科学家们一直试图解开这种适应性的秘密，而本文研究发现，ecDNA可能是关键因素之一。ecDNA是一种存在于细胞核中独立于染色体存在的环状DNA，这种特殊的DNA结构使得肿瘤细胞能够快速调整基因表达从而在不同的微环境中生存。研究人员发现，胰腺癌细胞通过在ecDNA上携带关键癌基因（如MYC）获得巨大的生存优势，MYC基因在癌细胞生长和代谢中起着关键作用，而ecDNA的存在使得MYC基因的拷贝数可以在细胞之间高度变异。

研究者Elena Fiorini博士表示，当MYC基因位于ecDNA上时，其拷贝数的变异性远高于位于染色体上的情况。有些细胞携带了数十甚至数百个额外的MYC拷贝，在某些条件下，这为其提供了巨大的生长优势；这种策略称之为“对冲策略”，即肿瘤内的一部分细胞携带较高水平的MYC来适合某种环境，而另一部分细胞则携带较少的MYC拷贝或许在其它环境中更具优势；这种多样性正是胰腺癌内部异质性的体现，也是其难以治疗的原因之一。

文章中，研究人员使用了直接从早期胰腺癌患者体内提取的类器官（mini-3D肿瘤模型），这些类器官保留了原始肿瘤的大部分遗传特征，是研究肿瘤行为的理想模型。与传统方法不同的是，这些类器官能反映真实肿瘤中存在的ecDNA变异，而不是人为引入的ecDNA。

研究者认为，这种方法让他们能真实地看到肿瘤的动态和无序性，即使两名患者都携带ecDNA上的MYC基因，这些环状DNA的结构也可能大不相同，这就会导致MYC表达的巨大差异。通过在实验室中培养这些类器官并去除关键的生长信号（如WNT因子），研究人员观察到，携带MYC的ecDNA类器官能够改变对WNT的依赖性，也就是说，高ecDNA水平的细胞变得更加自给自足，而且不再需要外部信号来生存。

PDAC的基因扩增蓝图

研究人员还发现，较高水平的MYC与肿瘤细胞形状和行为的变化密切相关。当MYC的ecDNA水平飙升时，细胞就会转变为更具攻击性的实性结构，从而失去其原有的腺体样结构；这种变化的速度令人惊叹：ecDNA可以根据环境压力迅速出现或消失。如果肿瘤处于压力之下（例如缺乏关键生长因子），携带ecDNA的细胞就能迅速提高MYC表达以生存；但如果压力解除，起又可以失去这些额外的DNA环以避免过多拷贝带来的负担。

这或许就挑战了“更多MYC总是对癌细胞更好”的研究假设，研究者认为，维持如此高水平的MYC实际上对癌细胞来说是有代价的。尽管ecDNA在本研究中仅出现在约15%的患者样本中，但这一亚群可能更具侵袭性或对治疗更耐药。因此，检测或破坏ecDNA可能为治疗提供新的机会。

这项研究不仅揭示了ecDNA在胰腺癌中的作用，还挑战了基因组总是“固定不变”的传统观念；肿瘤微环境可以直接重写DNA，而不仅仅是通过表观遗传学变化来影响肿瘤，这种基因组可塑性为未来的治疗策略提供了新的思路。随着胰腺癌病例在未来几年的预期增加，对ecDNA作用的深入了解可能会指导未来的治疗策略，比如，研究人员能设计一种策略，利用ecDNA带来的脆弱性，例如将癌细胞的MYC水平推到它们无法承受DNA损伤的程度，或者阻断维持这些DNA环的分子机制，使细胞失去它们。

最后，研究者Corbo表示，ecDNA是一把双刃剑，其有助于快速适应，但维持成本很高，研究人员所面临的挑战在于如何将这种平衡向患者倾斜，尽管这些想法仍处于早期阶段，但这项研究无疑为胰腺癌的治疗带来了新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Fiorini, E., Malinova, A., Schreyer, D. et al. MYC ecDNA promotes intratumour heterogeneity and plasticity in PDAC. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08721-9