Nature：孙杰团队揭示免疫-上皮祖细胞异常生态位在病毒性肺部后遗症中的关键作用

研究团队对来自三个PASC患者队列的肺组织样本进行了深入的空间转录组学分析，并结合高分辨率成像技术，首次系统性地揭示了在PASC中，肺内驻留的CD8⁺ T细胞和巨噬细胞之间的相互作用如何导致纤维化的发生。具体而言，研究发现CD8⁺ T细胞在急性感染后期持续存在于肺组织中，并通过释放高水平的IFN-γ和TNF，活化了局部巨噬细胞。这些被激活的巨噬细胞随后持续释放IL-1β，这种炎症级联反应在局部形成了一个异常的免疫-上皮祖细胞生态位，阻碍正常的肺泡再生过程，并最终导致纤维化的发生。

为了验证在人类样本中发现的这些机制，研究团队比较了SARS-CoV-2感染不同小鼠品系以及PR8感染的模型，旨在找出最接近人类PASC病理特征的模型。实验结果表明，虽然SARS-CoV-2感染可以引发明显的急性炎症反应，但在多数小鼠品系中未能复制人类PASC的长期病理特征。相比之下，PR8（H1N1流感病毒株）感染的老年鼠展示出了与人类PASC患者更为相似的病理特征，包括明显的纤维化和异常的免疫-上皮祖细胞生态位形成。特别地，在PR8感染的老年鼠中，团队观察到了与人类PASC肺组织高度一致的转录组学变化。此外，这些小鼠的肺泡结构损伤严重，表现出类似于PASC患者的纤维化特征，进一步证明了PR8感染模型的临床相关性和实验结果的适用性。

基于此，研究团队对老年鼠在病毒感染中的特异性免疫反应进行了深入分析。与年轻小鼠相比，老年鼠的CD8⁺ T细胞表现出更持久且强烈的炎症反应，IFN-γ和TNF的表达水平更高且下调缓慢。这种持续的高水平炎症不仅促使巨噬细胞的长期激活，还导致纤维化相关基因的上调。而抗体删除CD8⁺ T细胞显著改善了老年鼠的肺泡再生能力，减轻了肺纤维化。这一发现确认了CD8⁺ T细胞在推动PASC相关纤维化过程中的重要作用。

随后，研究团队进一步探讨了炎症因子IFN-γ、TNF和IL-1β在纤维化进程中的具体作用。研究发现，中和抗体阻断IFN-γ和TNF信号显著减少巨噬细胞的激活，降低IL-1β的释放，从而减轻了纤维化的严重程度。直接中和IL-1β也显示出显著的效果。使用IL-1b中和抗体治疗的小鼠表现出纤维化进程的明显减缓，并恢复了肺泡上皮细胞的正常功能。组织学分析显示，治疗后的小鼠肺部纤维化区域显著减少，肺泡结构得以修复。这些结果支持了IL-1β在纤维化中的关键调控作用，并为临床干预提供了明确的治疗靶点。

模式图（Credit: Nature）

该研究的重要意义在于揭示了在病毒性肺炎后遗症（特别是PASC）中，免疫系统与上皮祖细胞之间的异常互动是驱动纤维化的关键机制。这一发现不仅为理解PASC的病理生理学提供了新的视角，还为开发有效的治疗策略提供了坚实的基础。