Journal of Advanced Research:抑制ERK可能是治疗老年性黄斑变性的一种潜在治疗策略

老年性黄斑变性(AMD)是一种视网膜退行性疾病，是发达国家65岁以上老年人致盲的主要原因。AMD的发病机制与视网膜色素上皮(RPE)细胞的降解有关，并影响视网膜的黄斑区，导致进展期的中枢视力障碍。除年龄和遗传背景外，氧化应激是AMD最重要的病因之一。

事实上，由于特定的生理活性氧源(ROS)，RPE细胞受到特别高的氧化应激环境的影响，例如支持视网膜的高代谢活性和消化光感受器外节的吞噬作用。重要的是，退化的RPE细胞暴露在更丰富的ROS积累中，这与中和ROS的能力降低以及与衰老相关的自噬能力减弱有关。

上皮-间充质转化(EMT)是上皮细胞向间充质细胞转化的生物学过程。EMT分为三种不同的亚型，与不同的生物过程相关。I型EMT与植入和器官发育有关，II型EMT发生在肿瘤细胞中，II型EMT与伤口愈合和组织再生有关，由创伤和炎性损伤诱导重建组织。

以前的动物和细胞培养研究支持这样的观点，即RPE细胞经历II型EMT，沿着从上皮细胞到间充质细胞的连续体移动。II型EMT与RPE细胞功能障碍有关，这些功能障碍是由衰老、炎症或紧密连接受损引起的。

这种功能障碍的RPE细胞分化较差，随后接受EMT，并已在各种视网膜疾病中发现，包括AMD、遗传性黄斑变性、视网膜色素变性和增殖性玻璃体视网膜病变。这些事件的后果可能导致RPE细胞在黄斑变性时迁移到神经视网膜，在增生性玻璃体视网膜病变中迁移到视网膜前区域。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.06.004

近日，来自台北市退伍军人总医院的研究者们在Journal of Advanced Research杂志上发表了题为“Inhibition of oxidative stress-induced epithelial-mesenchymal transition in retinal pigment epithelial cells of age-related macular degeneration model by suppressing ERK activation”的文章，该研究揭示了抑制ERK活性抑制老年性黄斑变性模型视网膜色素上皮细胞氧化应激诱导的上皮-间充质转化。

视网膜色素上皮(RPE)细胞上皮-间充质转化(EMT)与包括老年性黄斑变性(AMD)在内的多种视网膜病变的发生有关。氧化应激是导致视网膜色素上皮细胞变性的主要因素，与AMD的发病机制有关。

由于选择性地诱导视网膜变性，碘酸钠(NaIO₃)可产生细胞内活性氧(ROS)，被广泛用于建立AMD模型。本研究旨在阐明NaIO₃刺激的多种信号通路对RPE细胞EMT的影响。本研究分析了NaIO₃处理的人ARPE-19细胞和小鼠眼部RPE细胞的EMT特征。对多种氧化应激诱导的调节剂进行了研究，并检测了钙离子螯合剂、细胞外信号相关激酶(ERK)抑制剂或表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂对NaIO₃诱导的EMT的影响。

ARPE-19细胞对NaIO₃诱导的氧化应激的通路反应特征

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.06.004

本研究通过组织切片和光谱域光学相干断层扫描，分析ERK抑制剂对NaIO₃诱导的信号通路的调节作用，并评价其在视网膜厚度和形态中的作用。

研究者发现NaIO₃诱导了ARPE-19细胞和小鼠眼部RPE细胞的EMT。NaIO₃刺激的细胞内ROS、Ca²⁺、内质网(ER)应激标志物、磷酸化ERK和磷酸化EGFR均升高。本研究结果表明，用钙离子螯合剂、ERK抑制剂或EGFR抑制剂预处理可降低NaIO₃诱导的EMT，其中以ERK的抑制作用最为显著。

此外，经特异性ERK抑制剂FR180204处理后，细胞内ROS和Ca²⁺水平降低，磷酸化EGFR和内质网应激标志物下调，RPE细胞EMT减弱，防止NaIO₃诱导的视网膜结构紊乱。

FR180204可恢复NaIO₃诱导的小鼠视网膜结构变化

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.06.004

NaIO₃刺激的细胞内ROS、Ca²⁺、内质网应激标志物、p-ERK、p-EGFR和EMT标志物均增强。最重要的是，ERK的激活被发现在调节NaIO₃诱导的多种导致RPE细胞EMT的通路的进程中发挥关键作用。ERK抑制剂和潜在的抗癌药物FR180204通过抑制ERK的激活、抑制NaIO₃诱导的多种信号通路和抑制RPE细胞的EMT，可能成为治疗AMD的新途径。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ya-Chi Yang et al. Inhibition of oxidative stress-induced epithelial-mesenchymal transition in retinal pigment epithelial cells of age-related macular degeneration model by suppressing ERK activation. J Adv Res. 2024 Jun:60:141-157. doi: 10.1016/j.jare.2023.06.004.