Science：禽源流感A病毒能够耐受哺乳动物发热范围内的升高体温

发热是高度保守的先天免疫反应【1】，在多种感染，包括流感中普遍出现，对抑制病毒复制具有重要意义。然而，不同来源的流感病毒在人体的不同行温度环境（上呼吸道约 33°C、下呼吸道约 37°C）以及发热状态下的温度敏感性存在显著差异【2, 3】。尤其是禽源流感病毒常在 40–42°C 的鸟类体温中高效复制，显示出对高温的天然耐受性，而人类季节性流感病毒在相同条件下则明显受抑【4】。尽管已有研究提示禽源病毒在高温下复制优势，但其如何影响哺乳动物宿主中的致病性仍未被阐明。鉴于此，研究温度如何调节病毒复制，以及病毒哪些遗传因子决定温度耐受性，对理解发热的抗病毒作用及评估跨种传播风险具有重要意义。

近日，英国格拉斯哥大学医学研究委员会–格拉斯哥大学病毒研究中心的Sam J. Wilson团队在Science杂志上发表了Avian-origin influenza A viruses tolerate elevated pyrexic temperatures in mammals的研究文章。研究人员首先比较了人源与禽源流感病毒在高温条件下的复制差异，并利用重配与定点突变策略构建了一系列仅在 PB1因子 上存在差异的病毒或聚合酶体系。通过体外细胞模型和小鼠“模拟发热”模型，作者发现高温显著抑制人源流感病毒复制，但对禽源或含禽源 PB1 的病毒影响明显较弱。通过系统筛选，研究者确定PB1上少数氨基酸即可决定病毒是否具备耐热复制能力。最终，作者证明发热温度本身具有强大抗病毒效应，但禽源PB1可突破此限制，导致在发热宿主体内仍引发严重疾病。

研究人员通过 A549 和 MDCK 细胞实验证明，人源季节性 IAV（H1N1、H3N2）在 40°C 下复制明显受抑，而多种禽源 IAV（H1N1、H5N2、H7N7）在高温条件下仍保持高效复制。此外，2009 年大流行 H1N1 的温度敏感性介于人源与禽源病毒之间，与其基因组来源复杂相一致。进一步的小鼠实验显示，将环境温度提升至 36°C（模拟发热）可显著保护小鼠免于由 PR8 病毒引起的体重下降与疾病进展，证明发热本身具有显著的体内抗病毒效应。通过构建禽源与人源病毒的重配体，作者发现 PB1 是决定病毒在 40°C 高温下复制能力的主导因子。聚合酶活性实验进一步显示，替换 PR8 的 PB1 为禽源 PB1 完全恢复了其在发热温度下的聚合酶功能。这一耐热特性不仅存在于野生禽源病毒，也存在于 1918、1957、1968 三次大流行病毒中，它们的 PB1 均能支持在高温条件下的高效聚合酶活性。相反，人类季节性 PB1 逐渐演化出温度敏感性，无法在高温下维持聚合酶功能。

作者通过构建 PB1 嵌合突变体，鉴定出 Mallard-PR8 的 G180E 与 S394P 以及 pdm1968-Tx/12 的 R52K 与 G216S 为耐热复制的关键残基。这些位点被映射到聚合酶外表面同一线性区域，暗示该结构区域可能影响高温构象稳定性或复制酶复合体功能。随后研究 ANP32 赢参与 PB1 温度敏感性的宿主效应，结果显示，在鸡源 ANP32A 背景下，原本温度敏感的人源病毒可部分恢复高温复制，而哺乳动物 ANP32A/B 能最大程度暴露 PB1 的温度敏感表型。

综上所述，人源流感病毒在发热温度下存在显著的温度敏感性，而禽源 PB1 或只需少数关键突变即可赋予病毒高温耐受性。体内外数据一致说明，高温直接抑制病毒复制，而并非依赖免疫系统的额外激活。此研究不仅解释了为何某些禽源或大流行病毒在人体内致病更为严重，也揭示了 PB1 在决定宿主适应性和毒力中的核心作用。更重要的是，该结果提示发热在临床上具有保护意义，而过度使用退热药可能削弱自然抗病毒机制。未来监测禽源病毒是否携带耐热 PB1 特征，也将有助于流感大流行风险评估。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/ science.adq4691

参考文献

1. S. S. Evans, E. A. Repasky, D. T. Fisher, Fever and the thermal regulation of immunity: The immune system feels the heat. Nat. Rev. Immunol. 15, 335–349 (2015). doi: 10.1038/ nri3843; pmid: 25976513
2. E. R. McFadden Jr. et al., Thermal mapping of the airways in humans. J. Appl. Physiol. 58, 564–570 (1985). doi: 10.1152/jappl.1985.58.2.564; pmid: 3980358
3. K. Liener, R. Leiacker, J. Lidemann, G. Rettinger, T. Keck, Nasal mucosal temperature after exposure to cold, dry air and hot, humid air. Acta Otolaryngol. 123, 851–856 (2003). doi: 10.1080/00016480310000601a; pmid: 14575401
4. Y. Murakami, K. Nerome, Y. Yoshioka, S. Mizuno, A. Oya, Difference in growth behavior of human, swine, equine, and avian influenza viruses at a high temperature. Arch. Virol. 100, 231–244 (1988). doi: 10.1007/BF01487686; pmid: 3401117