《自然·衰老》：适当低温，寿命保鲜！科学家发现低温延长寿命的机制，可激活细胞对异常蛋白的降解，或有助ALS等疾病治疗

《自然·衰老》杂志发表了来自德国科隆大学科研团队的新论文，研究者们发现了低温促进寿命延长的背后机制，适当的温度降低能够激活细胞对异常蛋白的降解，暴露于36℃下的人类细胞能够显著减少病理蛋白聚集和神经变性。

这意味着低温可能不仅是衰老的“解药”，还为亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等与异常蛋白积累有关的疾病提供了新的治疗方向。

论文题图

刚才说要吹寒冬冷风纯属开玩笑，极端低温有害无益，不过适当降低温度的确能够为生物体提供有益影响。实际上，无论在变温动物还是恒温动物中，都发现降低体温能够延长寿命。

此前的研究发现，相较标准温度20℃下的线虫，在15℃生活能够显著延长线虫寿命；啮齿动物暴露在较高的环境温度下，体温升高0.5℃，寿命就会显著缩短，而降低0.5℃，反而可以延寿。

这种温度与寿命的关联在人类中也是存在的，而且有趣的是，自从工业革命以来，人类体温平均每10年就下降了0.03℃，与此同时人类寿命也有大幅度增长，不能说二者之间毫无关系。

温度与寿命的神秘联系已经出现在我们眼前超过一个世纪，但是背后的“为什么”仍旧悬在头顶。曾有研究者猜测，低温引起的延寿源于低温下化学反应和新陈代谢速率的降低。不过一些研究证据却显示，这种被动的变化无法解释一切，期间一定存在主动的调节过程。

此次科学家们将目光放到了蛋白酶体上。根据之前的研究成果，低温能够激活线虫中维持细胞稳态的分子伴侣和相关细胞功能，而异常蛋白积累也参与了很多衰老相关疾病的发展。

由于低温会影响线虫发育，所以研究者们将线虫在25℃下培养至成年，才将它们分别转移到不同的温度环境下。实验结果发现，相较25℃或20℃，在15℃下生活的线虫中，胰蛋白酶样蛋白酶体活性显著增加了。

15℃显著增加了线虫胰蛋白酶样蛋白酶体活性

进一步分析发现线虫中psme-3表达增加，也就是人类PA28γ/PSME3的同源物，是一种蛋白酶体激活因子。

在低温下过表达psme-3能够增强蛋白酶体活性，但在标准温度或高温下就不会了，后续分析发现，这受到上游冷敏感通道TRPA-1的调控。

抑制psme-3则会消除低温的延寿“奇效”，同样，这在其他温度条件下就不成立了。

抑制psme-3抵消低温的延寿效果

PSME3的作用范围相当大，它在各种组织中广泛表达，且分别敲低生殖细胞、神经元、肠道、肌肉等组织中的psme-3都能影响低温的延寿效果。

那么它具体做了什么呢？

PA28γ激活蛋白酶体能够诱导蛋白降解，这是细胞“清理垃圾”的一环，如果该过程失调，就会导致异常蛋白在衰老过程中积累并最终损害细胞功能。

研究者在线虫中观察了亨廷顿病相关蛋白polyQ67肽的积累，发现标准温度下，可以观察到polyQ67的显著积累，25℃下积累进一步增加，而15℃能够显著减少polyQ67积累。

低温能够显著降低病理蛋白积累

研究者还测试了ALS相关蛋白FUS，低温同样能够减少它的聚集。

那么人类呢？

人类可适应不了15℃，人类正常体温在36.5℃到37℃之间，低于35℃就会诱发低温症，不过当人类睡着的时候体温可以平稳下降到36℃。

因此研究者选择36℃作为我们适合的低温。和线虫一样，在36℃下培养24小时的HEK293细胞中胰蛋白酶样蛋白酶体活性也有所增加，且同样能够减少polyQ和FUS蛋白的聚集。

研究者还在iPSC衍生的神经元中进行了实验，发现低温能够显著改善FUS蛋白积累带来的神经元变性表型。

低温下FUS聚集导致的细胞凋亡（红）更少

写到这里我想了想，咱们人类作为一个恒温动物，体温的自我调节机制还是挺强的，光靠吹冷风应该不太容易降低体温，不如……就还是多睡几觉吧！

参考资料：

[1]Lee, H.J., Alirzayeva, H., Koyuncu, S. et al. Cold temperature extends longevity and prevents disease-related protein aggregation through PA28γ-induced proteasomes. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00383-4