Cancer Discov：衰老的真相！科学家揭秘体内悄悄“扩张”的突变细胞群落

想象一下，你的身体就像一座庞大而有序的城市，但随着时间推移，一些“叛逆分子”开始在城市的角落悄然扩张领地。它们携带着特殊的“突变身份证”，行为模式也与正常居民略有不同—这就是我们身体正在发生的“体细胞嵌合”现象。最新研究显示，这种现象并非罕见，而是人类衰老过程中一个普遍特征。在食管这样的组织中，超过一半的细胞可能已经携带了驱动突变，而这些突变可能为未来的癌症埋下伏笔。

随着人类寿命延长，了解衰老过程中的细胞变化变得愈发重要。癌症是全球第二大死因，2022年全球新发癌症病例约2000万例。而许多癌症起源于数年甚至数十年的缓慢积累过程，其中体细胞嵌合现象扮演了关键角色。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Discovery上题为“Genotype-to-phenotype mapping of somatic clonal mosaicism via single-cell co-capture of DNA mutations and mRNA transcripts”的研究报告中，来自威尔康奈尔医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种名为“单细胞基因型-表型测序（scG2P）”的新技术，首次在实体组织中绘制了癌前基因突变及其影响的高清图谱。

研究者表示，这是一项技术示范，其开辟了许多新的科学研究途径，甚至让我们开始思考治疗策略。以往对体细胞嵌合的研究主要集中在血细胞上，因为实体组织样本的保存方式和复杂性使得获取突变和基因活性信息更具挑战性；此外，准确描绘实体组织嵌合现象通常需要对更多细胞进行分析。

研究人员与Mission Bio公司合作开发的scG2P工具能以快速、自动化的方式灵敏地检测多个驱动基因的突变，同时测量每个细胞中关键生长和细胞状态基因的活性。它本质上可以确定特定突变如何驱动异常细胞生长和存活。这项技术解决了长期以来困扰科学家的难题：传统的大规模组织测序虽然能捕捉到突变频率，却无法重建克隆结构，也无法描绘驱动突变如何影响细胞表型。

研究人员将scG2P应用于来自六位老年人的食管组织样本。在分析的10,000多个细胞中，他们发现超过一半的细胞含有克隆驱动突变。其中最常见的突变发生在NOTCH1基因中，这个基因通常控制食管内壁及其他上皮组织中细胞的成熟、身份识别、分裂和存活。研究者表示，在NOTCH1突变克隆中，相对较多的细胞停留在不太成熟的发育阶段，它们停留在组织中并继续分裂，而正常成熟的细胞则移向组织表面并被脱落。这一发现揭示了NOTCH1驱动突变通过损害正常细胞发育来诱导克隆过度生长的机制。

样本中第二常见的驱动突变基因是TP53，这个基因编码p53蛋白—一种在许多癌症中失活的关键肿瘤抑制因子。与正常细胞相比，样本中的TP53突变克隆显示出成熟受损，并且细胞分裂更频繁。这表明TP53突变通过分化偏差和增加细胞周期来促进克隆扩张。这些发现与癌症生物学的核心观点一致：单一突变通常不足以导致恶性肿瘤，癌症是由一系列突变逐渐积累而成，这种现象随着年龄增长变得越来越普遍。

scG2P技术的核心创新在于实现了高通量、高度多重化的突变热点基因分型和mRNA标记联合捕获。通过这项技术，研究人员就能在单细胞水平上同时获取基因突变信息和基因表达谱，从而重建克隆结构并揭示突变对细胞表型的影响。研究人员观察到，大多数克隆仅携带单个驱动事件，但也有少数克隆携带两个驱动突变，这种克隆架构的高分辨率重建，为我们理解实体组织体细胞嵌合现象提供了前所未有的细节。

研究者指出，联合捕获体细胞突变和mRNA转录本的单细胞高度多重化技术，能实现实体组织体细胞嵌合中克隆结构和相关表型的高分辨率重建。这项研究虽然主要是技术示范，但其潜在应用前景广阔，研究人员期望这项技术能够用于研究癌前细胞，并最终指导早期癌症检测和预防性治疗。

随着技术的进一步完善，未来医生可能通过分析组织样本中的克隆嵌合模式，评估个体的癌症风险，甚至在临床症状出现前就采取干预措施。然而，研究人员也谨慎指出，这项技术目前仍处于研究阶段，距离临床应用还有一段距离。他们计划下一步在更多组织类型和更大样本规模中验证这一方法。

这项研究不仅提供了一种强大的新工具来探索体细胞嵌合现象，还揭示了NOTCH1和TP53突变在衰老食管组织中的不同作用机制。这些发现加深了我们对衰老相关细胞变化的理解，为未来开发早期癌症检测和干预策略奠定了基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Dennis J. Yuan,John Zinno,Theo Botella, et al. Genotype-to-phenotype mapping of somatic clonal mosaicism via single-cell co-capture of DNA mutations and mRNA transcripts. Cancer Discovery(2025). doi: 10.1158/2159-8290.cd-24-0853.