Cell Reports: 调节性T细胞分化受AKG诱导的线粒体代谢和脂质稳态改变的控制

抑制性调节性T细胞(Treg)的分化受多种免疫代谢信号通路和细胞内代谢产物的调控。在这里，作者发现，细胞通透性酮戊二酸(AKG)改变了在Treg极化条件下激活的初始CD4 T细胞的DNA甲基化状态，显著地减弱了FoxP3+Treg的分化，增加了炎性细胞因子。将这些T细胞过继转移到荷瘤小鼠体内，可增强肿瘤浸润，降低FoxP3表达，延缓肿瘤生长。

从机制上讲，AKG导致一种能量状态，这种状态被重新编程为线粒体新陈代谢，增加了氧化磷酸化和线粒体复合酶的表达。此外，来自异位KG的碳直接用于脂肪酸的生成，与脂质体重塑和增加三酰甘油酯储存有关。值得注意的是，抑制线粒体复合体II或DGAT2介导的三酰甘油合成可恢复Treg分化并减少AKG诱导的炎症表型。

原文链接: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109911

T细胞对感染、肿瘤抗原甚至自身抗原的反应能力依赖于细胞资源的大量增加，细胞的能量分布与这些资源的利用错综复杂地联系在一起。细胞的能量状态也与细胞外环境有关;T细胞受体(TCR)的激活导致营养转运体的转录和翻译增加，导致相应营养物质的摄取增加。事实上，葡萄糖和谷氨酰胺衍生的碳与核苷酸的结合促进了最佳的T细胞增殖。

营养资源不仅为核苷酸合成提供能量和底物，它们的利用还调节T细胞对外来刺激反应的特异性。这种调节在CD4 T淋巴细胞中尤其重要，在CD4 T淋巴细胞中，效应细胞高度糖酵解，甚至生脂，而抑制性调节性T细胞(Treg)表现为混合代谢，脂质氧化水平增加。负责葡萄糖、亮氨酸或谷氨酰胺摄取的营养转运体的基因缺失，可抑制CD4 T细胞分化为效应器(TEFF)，但不会抑制Treg命运。

Th1效应细胞和treg细胞之间的平衡也受细胞外代谢环境的调节。与Th1细胞相比，Treg细胞受糖酵解能力降低和细胞外谷氨酰胺减少的影响较小。相反，增加糖酵解会增强T效应的功能。在肿瘤环境中，这种Teff/Treg分化的平衡是至关重要的，在肿瘤环境中，T细胞和肿瘤细胞之间争夺有限数量的营养物质对前者有负面影响。

有趣的是，线粒体新陈代谢被发现在Treg和Th1细胞的功能中都起作用--线粒体的完整性和电子传输链(ETC)的复合体III活性是Treg抑制活性所必需的，而复合体II活性是Th1终末功能所必需的。然而，与T细胞相比，OXPHOS的改变和ETC复合体的招募是否调节了幼稚T细胞分化为Th1的潜力尚不清楚。

导致三酰甘油酯生成的经典途径的示意图

原文链接: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109911

在这里，作者证明了通过直接增加KG TCA周期中间产物来增强OXPHOS，可以减弱Treg分化并诱导炎性细胞因子的分泌。相反，AKG可显著增强Th1极化。Treg分化的减弱与表观遗传学特征的改变有关，这里定义为CpG(5mCpG)区域的胞嘧啶DNA甲基化(5mC)。与这些数据一致的是，ERBB2靶向嵌合抗原受体(CAR)T细胞在有KG存在的Treg极化条件下被激活，延缓了表达ERBB2的纤维肉瘤的生长。

从机制上讲，抑制琥珀酸脱氢酶(TCA循环和ETC之间的桥梁酶)加强了Treg的分化。此外，膜透性KG还用于脂肪酸的去新生。由于抑制DGAT2介导的三酰甘油(Tag)合成恢复了Treg分化，这种脂质体范围的重塑是至关重要的。因此，AKG改变了OXPHOS和脂质稳态，改变了Th1和Treg分化之间的平衡。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Maria I Matias et al. Regulatory T cell differentiation is controlled by αKG-induced alterations in mitochondrial metabolism and lipid homeostasis. Cell Rep. 2021 Nov 2;37(5):109911. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109911.