Nature子刊：粘着斑激酶-YAP信号轴驱动肺癌耐药周细胞和残留病变

肺癌，其中非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的亚型，是全球癌症相关死亡的主要原因。NSCLC的综合分子图谱已经确定了驱动肿瘤生长的遗传变化，包括KRAS(32.2%)、EGFR(11.3%)和NF1(8.3%)的体细胞突变，以及涉及受体酪氨酸激酶(RTK)的染色体融合事件，如ALK、ROS1和NTRK。

针对这些变化的小分子靶向药物的开发使癌症治疗发生了革命性的变化，因为与传统的细胞毒性化疗相比，它们的临床疗效和安全性都有所提高。作为非小细胞肺癌一线治疗的靶向抑制剂的突出例子是奥西莫替尼和阿莱替尼，分别用于晚期EGFR突变或ALK融合阳性癌症。

然而，靶向治疗的反应通常是不完全的，残留的含有慢循环DTP的病变；肿瘤最终发生时具有增殖获得性耐药，从而推动病情发展，患者最终死于这种疾病。重要的是，在NSCLC患者样本中，已经确定了不同的分子程序，通过单细胞RNA测序分析了残留疾病和后期进展(获得性耐药)的情况。NSCLC中残留病变癌细胞的特征是谱系可塑性转换，其中腺癌细胞采用与伤口愈合和修复相关的肺泡细胞样状态，而获得性耐药的癌细胞表现出丰富的侵袭和免疫抑制相关状态。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47423-0

近日，来自加州大学的研究者们在nature communications杂志上发表了题为“Focal adhesion kinase-YAP signaling axis drives drug-tolerant persister cells and residual disease in lung cancer”的文章，该研究揭示了粘着斑激酶-YAP信号轴驱动肺癌耐药周细胞和残留病变。

靶向治疗对许多肿瘤类型都有效，包括肺癌，肺癌是癌症死亡的主要原因。范例定义的例子是针对EGFR、ALK和KRAS致癌改变的非小细胞肺癌(NSCLC)亚型的靶向治疗。靶向治疗的成功受到耐药的持久细胞(DTP)的限制，这些细胞耐受并适应治疗，并包括在临床靶向治疗期间典型的残留疾病状态。

耐药永存细胞(DTP)的产生和特性

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47423-0

在本研究中，研究者整合了对患者来源和免疫活性肺癌模型的研究，以及从靶向治疗患者获得的临床标本，以揭示在致癌EGFR、ALK和KRAS靶向治疗期间促进残留疾病的粘着斑激酶(FAK)-YAP信号轴。

FAK-YAP信号抑制与初次靶向治疗联合应用可抑制残留的耐药细胞并增强肿瘤反应。这项研究揭示了FAKYAP信号模块，它促进肺癌残留疾病和基于机制的治疗策略，以提高肿瘤反应。

药物介导的转录变化与残留病人非小细胞肺癌表达谱之间的关系

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47423-0

总体而言，本研究的发现为药物耐受和残留疾病的独特机制提供了证据，该机制以FAK-YAP/TEAD信号轴激活为中心，在靶向治疗期间促进癌细胞存活和潜在的肿瘤免疫逃避。这项研究强调了靶向FAK-YAP/TEAD通路的潜力，这阻碍了目前癌基因驱动的非小细胞肺癌靶向治疗的有效性。它还强调了癌细胞中FAK-YAP信号与TME之间生物交流的重要性。研究者发现对改进治疗方案，通过靶向残留病来增强癌基因驱动的非小细胞肺癌患者的临床反应来阻止肿瘤进展具有重要意义。（生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Franziska Haderk et al. Focal adhesion kinase-YAP signaling axis drives drug-tolerant persister cells and residual disease in lung cancer. Nat Commun.2024 May 3;15(1):3741. doi: 10.1038/s41467-024-47423-0.