PNAS：哈佛科学家发明阿尔茨海默病喷鼻疗法！

近期，哈佛医学院安·罗姆尼神经疾病中心的Howard L. Weiner团队发现，鼻腔内使用抗CD3单克隆抗体不仅可以抑制小胶质细胞的活化、减轻神经炎症，还能改善AD小鼠的认知功能。

更重要的是，这种认知功能改善主要是通过诱导调节性T细胞的产生、抑制小胶质细胞活化实现的，与脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）水平无关，这也就意味着，这种针对小胶质细胞的疗法或可以与靶向Aβ的治疗方法联用，有望为AD患者提供更多的治疗选择。

研究发表在《美国国家科学院院刊》上[1]。

论文首页截图

AD是一种进行性的神经退行性病变，主要病理特征包括Aβ沉积和神经纤维缠结。

近年来，越来越多的研究发现，Aβ可以让大脑中的免疫细胞-小胶质细胞活化，活化后的小胶质细胞会释放多种细胞因子，最终产生慢性、持续性的神经炎症，进一步加剧淀粉样蛋白的沉积和tau蛋白的过度磷酸化。这些发现也证实，神经炎症可能是AD的一个重要发病机制。

目前，无论是以Aβ为主，还是以tau蛋白为主的药物研发失败率都很高，尽管已经有几款药物获得FDA批准，但大部分依旧只能缓解AD症状，无法改变疾病进程。面对这样的困境，换个思路或许是一个更好的选择。

于是，Howard L. Weiner团队就打算从神经炎症入手。一方面，神经炎症与AD发病息息相关，另一方面，Howard L. Weiner团队在既往研究中发现，在多发性硬化症小鼠模型中，经鼻腔给予抗CD3单克隆抗体可以抑制大脑中小胶质细胞的活化，从而起到治疗的作用。

基于此，Howard L. Weiner团队提出猜想，这种针对小胶质细胞的疗法是否也可以用来治疗AD呢？

为了验证这一猜想，研究人员先是构建了AD小鼠（3xTg），并在其1月龄时经鼻给予抗CD3单克隆抗体治疗，每周3次，共持续5个月。同龄对照AD小鼠给予同位素或磷酸盐缓冲盐溶液治疗。

结果发现，抗CD3单克隆抗体改善了AD小鼠的认知功能和记忆力，具体表现为，在测试空间能力的水迷宫中，接受抗CD3单克隆抗体治疗的小鼠到达平台的时间更短；在测试短期记忆力的新异臂Y迷宫中，接受抗CD3单克隆抗体治疗的小鼠在新臂中探索的路程变长。

接受抗CD3单克隆抗体治疗小鼠的行为学测试结果

接下来，为了验证这种认知的改善是否与脑内Aβ水平有关，研究人员又利用免疫荧光实验，测量了小鼠大脑海马CA1区、前额皮质和压后皮质中的Aβ水平。结果发现，接受抗CD3单克隆抗体治疗5个月后，无论是雌性还是雄性小鼠，它们大脑中的Aβ水平均没有变化。也就是说，抗CD3单克隆抗体这种改善AD小鼠认知功能的能力是独特的，与脑内Aβ水平无关。

进一步的基因表达分析显示，接受抗CD3单克隆抗体治疗后，AD小鼠大脑皮质和海马中的基因表达模式发生了改变，具体表现为，与轴突、自噬、突触和神经元投射组织有关的基因表达上调；与氧化应激、神经元死亡、神经胶质细胞发育、儿茶酚胺分泌和神经递质水平调节有关的基因表达下调。

机制上，研究人员发现，抗CD3单克隆抗体改善认知的能力是通过增加AD小鼠脾脏和淋巴结中IL-10阳性调节性T细胞的数量来实现的，这些调节性T细胞会迁移至大脑，停留在小胶质细胞周围，特异性抑制小胶质细胞细胞的活化，并让小胶质细胞从神经退行性表型或疾病相关表型转变为M0稳态表型。

CD3阳性T细胞与小胶质细胞紧密接触

综上，该研究发现，经鼻给予抗CD3单克隆抗体治疗可通过抑制小胶质细胞的活化，减轻炎症，改善AD小鼠的认知功能。经鼻给予抗CD3单克隆抗体治疗或可成为一种治疗AD的新方法。本文作者表示，抗CD3单克隆抗体治疗针对的是小胶质细胞，理论上可与靶向Aβ的药物联合使用，有望为AD患者提供更多的治疗选择。

目前，foralumab作为唯一的一款全人源抗CD3单克隆抗体，在不久前刚获得FDA批准，用于开展治疗AD的临床试验，该试验预计在明年启动。让我们一起期待一下吧～

参考文献：

[1]Lopes JR, Zhang X, Mayrink J, Tatematsu BK, Guo L, LeServe DS, Abou-El-Hassan H, Rong F, Dalton MJ, Oliveira MG, Lanser TB, Liu L, Butovsky O, Rezende RM, Weiner HL. Nasal administration of anti-CD3 monoclonal antibody ameliorates disease in a mouse model of Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Sep 12;120(37):e2309221120.