Science：发现与较高的坏胆固醇和心脏病发作风险有关的基因变异

在一项新的研究中，由匹兹堡大学医学院一位科学家领导的国际团队创建了一种首创资源，用于识别具有"坏"胆固醇升高遗传风险的人群——这是心脏病的一个主要诱因。这项发表在《科学》杂志上的资源可以帮助临床医生预测患者心脏病发作和中风的风险，从而为预防和早期治疗留出时间。

心脏病仍然是美国的主要死亡原因，每年夺去近70万人的生命。虽然饮食和运动有一定影响，但心脏病风险很大程度上取决于动脉内蜡样斑块积聚的遗传倾向，这些动脉负责向心脏供血。这种倾向源于编码低密度脂蛋白（LDL）受体基因的微小变异。LDL是一种粘性分子，通常被称为坏胆固醇。

该研究的通讯作者、匹兹堡大学计算与系统生物学系教授兼系主任Frederick Roth博士说："即使LDL水平正常，一个人也可能因LDL受体中存在致病变体而面临更高的心脏病发作风险。通过识别有害的LDL受体变体，临床医生可以及早开始预防性治疗以降低风险。"

在健康的血管中，LDL充当穿梭巴士，运输"好"胆固醇的片段——好胆固醇是细胞膜的重要组成部分，对食物消化以及激素和维生素（包括维生素D）的产生也很重要。然而，降低LDL受体数量或效率的基因突变会导致LDL水平达到有害的高度。

虽然现代基因测序技术可以在几小时内从小组织样本中读取和解码一个人的整个遗传密码，但解读如此海量的数据具有挑战性，特别是因为大多数LDL受体基因变异的功能影响此前是未知的。

在这篇新论文中，Roth及其团队对近1.7万种LDL受体基因修饰以及相应的LDL受体蛋白结构变化进行了分类。由此产生的表格根据每种蛋白质变体的作用机制及其对LDL清除效率的影响进行衡量，为临床医生评估患者LDL升高风险提供了潜在可行的见解。

该研究的合著者、范德比尔特大学医学中心的临床科学家Dan Roden博士说："临床上经常看到新的未分类变体，但我们往往缺乏为患者护理提供信息所需的证据。这些变异影响评分有可能将携带未分类变体的家族性高胆固醇血症诊断数量提高10倍。"

这项针对胆固醇的特异性努力是Roth共同发起的一项更广泛研究社区倡议的一部分，该倡议名为"变异效应图谱联盟"，旨在绘制遗传性疾病中基因变异的功能效应。该联盟现在包括来自50个国家的500多名科学家，所有人都在努力构建类似的综合图谱，以大规模评估已知影响多种疾病风险的基因变异。

类似于识别BRCA1乳腺癌基因突变通过及早预测癌症风险以进行预防从而挽救了许多生命，作者希望这一资源将为心脏病提供强大的临床诊断工具。

该研究还确定了一部分LDL受体变体，其摄取LDL的能力受到高水平极低密度脂蛋白的抑制。VLDL是LDL较大的前体。该研究的第一作者、多伦多大学的Daniel Tabet博士说："VLDL对LDL摄取的影响是一个意外发现。我们对此进行进一步研究并了解其对人类健康的潜在影响感到兴奋。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Daniel R. Tabet et al, The functional landscape of coding variation in the familial hypercholesterolemia gene LDLR, Science (2025). DOI: 10.1126/science.ady7186.