Cell Metab | 吕志民团队阐述Warburg效应通过乳酰化调控DNA损伤修复的机制

吕志民教授先后在Nature、Cell等杂志发表了多篇论文，揭示了Warburg效应及PKM2调控肿瘤发生发展的重要机制，包括发现在受体酪氨酸激酶激活的条件下，PKM2可以进入细胞核内磷酸化组蛋白H3，并诱导β-catenin介导的c-Myc表达，进而增加LDHA表达以促进乳酸生成，最终促进Warburg效应的产生和肿瘤进展（Nature，2011；Cell, 2012）。然而，Warburg效应及PKM2是否在在胶质母细胞瘤（GBM）中参与DNA损伤修复过程，并介导化疗抵抗和肿瘤进展尚不清楚。

北京天坛医院张伟教授和江涛院士在同期的 Cell Metabolism 杂志上发表了题为Glycometabolic reprogramming-induced XRCC1 lactylation confers therapeutic resistance in ALDH1A3-overexpressing glioblastoma的研究论文。吕志民教授应邀对这一发现做了重要总结与评述。醛脱氢酶1家族成员A3（ALDH1A3）是胶质母细胞瘤（GBM）细胞中最常见的ALDH同工酶，负责将醛氧化成羧酸，该研究揭示了ALDH1A3非代谢依赖的新功能，即其与PKM2相互作用并促进PKM2四聚体的形成，进而促进胶质母细胞瘤干细胞中乳酸积累，并促进DNA修复蛋白XRCC1的乳酰化修饰及入核，最终促进DNA修复和肿瘤进展。研究还筛选鉴定了一个可以打破ALDH1A3与PKM2相互作用的小分子化合物D34-919，其与化疗药物TMZ联用可以显著增强其抗肿瘤效果（图1）。

该评述指出，Warburg效应不仅仅是一个代谢现象，其对多种非代谢细胞活动具有关键影响。糖酵解中的代谢酶和代谢物往往具有“多重功能”，可以通过代谢以及非代谢依赖的方式改变肿瘤细胞的各种重要活动。Warburg效应在肿瘤细胞中与线粒体功能、基因转录、细胞周期和免疫逃逸等过程紧密相连。本研究揭示了非糖酵解酶ALDH1A3与PKM2的相互作用增强糖酵解和乳酸生成的机制，并展示了Warburg效应通过乳酸介导的蛋白乳酰化调控DNA损伤修复的全新发现。干预这一过程在提高胶质母细胞瘤对DNA损伤诱导疗法的敏感性方面具有令人期待的潜力。

模式图（Credit: Cell Metabolism）

肿瘤中的大量基因突变以及特有的微环境往往会导致代谢酶原有的功能改变，并赋予其新的非代谢酶功能。吕志民团队先后发现代谢酶PKM2 （Nature, 2011, PMID: 22056988; Cell，2012, PMID: 22901803; Molecular Cell, 2014, PMID: 24316223）、PGK1（Molecular Cell，2016, 2017, 2019, PMID: 26942675, 28238651, 31492635）、KHK-A（Nature Cell Biology, 2016, PMID:2708854; Science Advances, 2019, PMID: 31032410）、PCK1（Nature, 2020, PMID: 32322062）、CHKα（Molecular Cell，2021，PMID: 34077757）、HK2（Cell Metabolism, 2022, PMID: 36007522）、CKB（Nature Cell Biology, 2023, PMID: 37156912）和PFKL（Nature Metabolism, 2024, PMID: 38773347）的蛋白激酶活性在肿瘤发生发展中发挥重要作用。这些成果对于全面系统认知肿瘤代谢具有开创性的理论意义。