由美国克利夫兰诊所Steven E. Nissen团队完成的I期临床试验结果表明，lepodisiran是一种有效且作用持久的短干扰 RNA（siRNA）降脂药物，单次皮下注射608mg可最多将脂蛋白(a)血浆浓度降低97%，效果持续长达至少48周，安全性良好。
这项I期临床试验结果在上周末的2023年美国心脏协会科学年会（AHA 2023）上发布，并同时发表在JAMA 期刊上[1]。
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脂蛋白(a)[Lp(a)]已成为公认的动脉粥样硬化心血管疾病独立危险因素，即使在有效降低血浆低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的情况下，Lp(a)也会导致心血管事件的风险增加，尚无获批的药物治疗。
不仅如此，不同于其它类型血脂，Lp(a)水平个体间差异很大，主要取决于遗传因素（大约70至≥90%），因此难以通过改变生活方式来调节[2]。
Lp(a)由载脂蛋白（a）[apo(a)]，与含有apo(b)的LDL样颗粒结合而成。于是，科学家们想出对策，利用RNA干扰（RNAi）技术限制apo(a)的合成，以阻止Lp(a)的组装、降低其血浆浓度。
脂蛋白(a)结构[3]
Lepodisiran是一种靶向apo(a)编码基因LHA的短干扰 RNA（siRNA）降脂药物。在这项I期临床试验中，Steven E. Nissen团队对lepodisiran的安全性、耐受性、药代动力学、降脂效果进行评估。
研究共纳入48名没有心血管疾病且Lp(a)水平为75nmol/L（或 ≥30mg/dL）的患者，平均年龄46.8岁，女性占35%，亚洲人占48%。所有参与者的基线Lp(a)中位水平为113nmol/L，LDL胆固醇平均水平为132mg/dL，平均体重指数为28.0。参与者被随机分配到皮下单剂量注射lepodisiran组或安慰剂组。
结果显示，lepodisiran的血浆浓度在注射后10.5小时内达到峰值，并在48小时无法检测。
从疗效看，随访时长337天（48周）内，安慰剂组的Lp(a)水平最多降低5%，而lepodisiran组的Lp(a)水平呈现剂量依赖性明显降低。单次注射4mg、12mg、32mg、96mg、304mg、608mg的lepodisiran组，Lp(a)水平最大百分比变化分别为-41%、-59%、-76%、-90%、-96%、-97%。
尤其是单次注射608mg lepodisiran组，在29天时Lp(a)水平便达到最大百分比变化，其他剂量则为43-85天不等，与此同时药效持续时间也为最长。337天时，单次注射608mg lepodisiran组的Lp(a)水平中位百分比变化为-94%。
治疗效果
Lepodisiran组仅报告有一例严重不良事件，为注射141天后从自行车上摔落，其它不良事件与安慰剂组相似，出现短暂的注射部位反应，无严重药物相关不良反应。
总而言之，这项I期临床试验结果显示，lepodisiran用于降低Lp(a)治疗安全有效，而且具有十分惊人的持久药效。
近两年，针对Lp（a）的降脂药物涌现。与lepodisiran一样，olpasiran、zerlasiran也是靶向LPA基因的siRNA药物。去年，olpasiran的II期临床结果公布于《新英格兰医学杂志》[2]，显示每12周接受75mg或更高剂量olpasiran的患者，在治疗36周时血液中Lp(a)水平下降超过95%，现已处于III期临床试验。
此外，反义寡核苷酸（ASO）药物pelacarsen的II期临床结果显示[4]，对于已确诊心血管疾病且Lp(a)为≥60mg/dL（150nmol/L）的患者，以每月一次60mg的剂量皮下注射pelacarsen可以使Lp(a)水平降低72%，以每周一次20mg的剂量可降低降低80%。
当然，抑制apo(a)的合成只是一种解题方法，别忘了Lp(a)还有其它结构组成。小分子口服药物muvalaplin，即是通过阻断apo(a)与LDL样颗粒的结合来抑制Lp(a)的形成，I期临床试验结果于今年8月底公布[5]，显示持续14天每日口服Muvalaplin可将血液中Lp(a)水平最多降低65%。
如此看来，降脂蛋白(a)药物的竞争还是很卷的呢，期待各项临床试验的进一步推进！
参考文献：
[1]https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2811935
[2]O'Donoghue, M. L., Rosenson, R. S., Gencer, B., López, J. A. G., Lepor, N. E., Baum, S. J., Stout, E., Gaudet, D., Knusel, B., Kuder, J. F., Ran, X., Murphy, S. A., Wang, H., Wu, Y., Kassahun, H., Sabatine, M. S., & OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators (2022). Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. The New England journal of medicine, 387(20), 1855–1864. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2211023
[3]Li JJ, Ma CS, Zhao D, Yan XW; Beijing Heart Society and Expert Committee. Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease in Chinese Population: A Beijing Heart Society Expert Scientific Statement. JACC Asia. 2022 Nov 15;2(6):653-665. doi: 10.1016/j.jacasi.2022.08.015.
[4]Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;382:244-255.
[5]Nicholls SJ, Nissen SE, Fleming C, et al. Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(11):1042–1053. doi:10.1001/jama.2023.16503
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