Nat Cancer：新型药物组合或有望治疗人类晚期HER2阴性乳腺癌

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Entinostat, nivolumab and ipilimumab for women with advanced HER2-negative breast cancer: a phase Ib trial”的研究报告中，来自美国约翰霍普金斯医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种新型三种药物组合疗法或在晚期HER2阴性乳腺癌的治疗中取得了显著的疗效。这种疗法包括一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC，histone deacetylase）抑制剂（其是一种能引起化学变化从而阻断癌细胞分裂的抑制剂药物）和两种称之为检查点抑制剂的免疫疗法，检查点抑制剂疗法能释放机体对抗癌症的免疫反应。

这项多中心的IB期研究旨在通过促使肿瘤微环境变得敏感来改善患者机体对检查点抑制剂的反应，结果发现，在HER2（人类表皮生长因子受体2，human epidermal growth factor receptor 2）阴性乳腺癌的治疗中，这种组合性疗法能使得患者的疾病总体反应率（ORR，overall response rate）达到25%。这意味着接受治疗的女性患者中有25%的患者机体的癌症能被摧毁或明显减少，三阴性乳腺癌患者的治疗选择相比其它乳腺癌患者要少，其总体反应率能达到40%。

医学博士Evanthia Roussos Torres说道，本文研究结果表明，利用HDAC抑制剂恩替诺特（entinostat）和双重免疫检查点抑制剂进行预处理或许能作为一种安全且有希望的策略来治疗人类转移性乳腺癌，但仍需在II期研究中进一步进行临床评估。这些研究结果当然符合我们的假设，即我们能改善转移性乳腺癌患者对检查点抑制的反应。本文研究在四个临床地点开展，共纳入了24名HER2阴性转移性乳腺癌患者，12名患者患有激素受体阳性疾病，12名患者患有三阴性疾病；所有患者均接受恩替诺特和两种免疫疗法（PD-1/PD-L1抑制剂纳武单抗和CTLA-4抑制剂易普利姆玛）的治疗。

新型药物组合或有望治疗人类晚期HER2阴性乳腺癌

图片来源：Nature Cancer (2024). DOI:10.1038/s43018-024-00729-w

该研究通过阐明患者中存在的预期和可耐受毒性，且没有患者需要停止治疗，从而达到其主要的安全性重点，患者6个月的疾病无进展生存期（PFS）为50%，这意味着对于一半患者而言，其疾病至少在6个月内并不会发生恶化，后期研究人员还将进一步研究来分析疗法的疗效。Elizabeth Jaffee博士表示，据我们所指，这项研究首次调查了HDAC抑制剂疗法联合双重检查点抑制剂疗法治疗晚期乳腺癌患者。

对晚期乳腺癌进行大量预处理目前是一个未满足需求的研究领域，而且一种能导致总体反应率和疾病无进展生存率的联合策略也引起了科学家们的研究兴趣。对于许多实体瘤患者而言，免疫检查点抑制剂能通过释放对多种类型免疫细胞功能的抑制并允许患者机体的免疫系统攻击癌细胞，从而成为了疗法的基石，截止到目前为止，这种策略对于大多数乳腺癌而言都是无效的。相反，能沉默参与癌症发生的表观遗传学药物或能与用于乳腺癌的免疫检查点一起进行研究来改变肿瘤微环境的免疫反应，双重的免疫检查点抑制剂当联合用于多种癌症治疗时或许是安全的。

研究者Roussos Torres说道，尽管我们观察到了好的反应，但问题是通过改变肿瘤微环境是否就能做到这一点，目前本文研究并不能回答这个问题。本文研究强调了科学家们需要对乳腺癌肿瘤微环境进一步深入研究，重点关注骨髓细胞群的改变，从而确定其在肿瘤微环境对免疫检查点抑制剂治疗致敏过程中的作用。这项临床试验强调了跨学科合作的重要性，其将令人兴奋的研究假设从实验室带到了临床中，并为调查用于患者群体的新型疗法试验奠定了一定的基础。

目前在美国每年大约有30万人被诊断为乳腺癌，这或许就使其成为了美国女性除了皮肤癌以外最常见的癌症类型。其中大约70%的乳腺癌为雌激素阳性和HER2阴性的乳腺癌，意味着肿瘤细胞中含有雌激素或孕激素受体，但HER2蛋白的水平较低。仅有10%至15%的乳腺癌病例为三阴性乳腺癌，这意味着肿瘤细胞中并不含有激素受体且HER2水平较低，这就使其要比其它类型的乳腺癌更难以治疗。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Roussos Torres, E., Ho, W.J., Danilova, L. et al. Entinostat, nivolumab and ipilimumab for women with advanced HER2-negative breast cancer: a phase Ib trial. Nat Cancer (2024). doi:10.1038/s43018-024-00729-w